Синергізм вітамінів D та К

статті 18 Лютого 2022

Видеки

Комбінований вплив вітаміну K і вітаміну D на здоров’я кісток людини: мета-аналіз рандомізованих контрольованих досліджень

Вступ

Вітаміни D і K є поживними речовинами ліпідної фази, яким в останні роки приділяється пильна увага. Оскільки методи геноміки, протеоміки та молекулярної біології продовжують швидко розвиватися, дослідження цих поживних речовин еволюціонували від суворо харчової регуляції до регуляції транскрипційних генів, трансляційної та посттрансляційної регуляції білків та ефектів, опосередкованих рецепторами. У своїх найактивніших формах, як вітаміни D, так і К, зараз відомо, що є відносно плейотропними факторами, завдяки їхнім різноманітним механізмам і, як наслідок, розширеному клінічному обсязі, який затьмарює їхній класичний вітамінний ефект.

Цей огляд зосереджується на внеску вітамінів D і K у здоров’я скелета та серцево-судинної системи, включаючи докази, що підтверджують синергію дії. У ньому повторно розглядаються критерії встановлення станів дефіциту та недостатності та обговорюються значно розширені можливості додавання вітамінів D і K для покращення громадського здоров’я.

Вітамін D: як прогормон для ендокринної системи вітаміну D

Вітамін D був виявлений як харчовий компонент (з олії печінки тріски), який допоміг вилікувати захворювання кісток, відоме як рахіт.1-5 У людей та інших ссавців вітамін D також утворюється в шкірі під впливом сонячних променів, тому його прізвисько «сонячний вітамін». Оскільки цю поживну речовину не обов’язково отримувати з їжею, відповідно до традиційних визначень, вона насправді не є вітаміном, хоча є необхідною для життя.6-8 Нестача вітаміну D, пов’язана з хронічними захворюваннями, стала світовою проблемою.9 Чи фотохімічно синтезовані в шкірі або отримані з їжею, вітамін D насправді є прогормоном, сировиною для гормону, який керує складною ендокринною системою. Циркулюючий вітамін D є субстратом для двоетапної ферментативної трансформації у гормон D.

Проте, класичне розуміння ендокринних функцій вітаміну D — секреція гормону вітаміну D нирками, всмоктування кальцію в кишечнику, секреція гормону паращитоподібної залози та мінералізація кальцію в кістках — тепер значно розширені, охоплює велику різноманітність прогомеостатичних внесків у потенційно всі тканини організму.

У здорових людей більшість вітаміну D в організмі виробляється шляхом фотохімічного виробництва 7-дегідрохолестерину в нижній епідермальній зоні шкіри. Коли ультрафіолет B (УФВ) опромінює шкіру, 7-дегідрохолестерин активізується і піддається структурній трансформації.1 Ця молекула спочатку має чотири бензольні кільця – A, B, C і D. Кільце B відкривається енергією УФВ і вітаміном. D3 створюється. Це стероїдна сполука, технічно «секостероїд», оскільки вуглець-вуглецевий зв’язок 9,10 розкритого кільця B може обертатися навколо своєї осі. Поряд зі стереогнучкістю вуглець-вуглецевих зв’язків бічного ланцю

Малюнок 1. Молекулярна структура 1альфа, 25-дигідроксивітаміну D3

Залишок C9-C10 оригінального кільця B може обертатися навколо своєї осі, як і кілька зв’язків C-C бічного ланцюга. Це створює кілька конформаційних версій молекули.

га це дає змогу молекулі мати численні тривимірні конформації з відповідною гнучкістю дії на її рецептори (Малюнок 1).

Після того як вітамін D3 фотохімічно виробляється в шкірі, він потрапляє в кровообіг. Разом з вітаміном D, що поглинається з їжі (у вигляді D3/холекальциферолу чи D2/ергокальциферолу), після потрапляння в печінку він піддається дії ферменту 25-гідроксилази типу цитохрому (CYP27A1).1 Це перетворює його на 25- гідроксивітамін D або 25(OH)D, який може включати 25(OH)D2 разом із 25(OH)D3. Ці молекули 25(OH)D циркулюють до нирок, де інший фермент 1альфа-гідроксилази цитохромного типу (CYP27B1) здійснює інше гідроксилювання, виробляючи 1альфа, 25-дигідроксивітамін D3 або 1,25(OH)2D, також званий кальцитрилом.1 Це повністю активний секостероїдний гормон D.

Щоб полегшити хід цього огляду, прегормон вітаміну D3, що виробляється в шкірі, буде називатися просто D3, прогормон 25(OH) D3 (25-гідроксивітамін D3, кальцидіол) буде 25D, а повністю активний гормон 1,25(OH)2D3 будемо називати 1,25D. Вітамін D2 (ергокальциферол), менш біологічно активна дієтична молекула вітаміну D, буде називатися D2.

Організація ендокринної системи вітаміну D

Гормон 1,25D є основним компонентом надзвичайно складної ендокринної системи вітаміну D1, яка також включає печінку, нирки, рецептори вітаміну D (VDR) і механізми зворотного зв’язку, які гомеостатично регулюють вироблення гормону.10 Іншим компонентом VDES є білок, що зв’язує вітамін D, який транспортує 1,25D до своїх цільових органів.11

У здорової людини VDES знаходиться під суворим гомеостатичним контролем, особливо щодо циркулюючих рівнів 1,25D. Як правило, його вироблення модулюється відповідно до потреб організму в кальції та інших ендокринних потреб.1 Але система VDES має інші основні регуляторні цикли:11-16

Існують докази того, що остаточним регулятором гормонального статусу 1,25D і VDES є вітамін D3 з шкіри або з дієти. Гідроксилаза, яка перетворює 25D в 1,25D в нирках, не обмежується, поки рівень 25D в сироватці не наблизиться до 40 нг/мл. Гідроксилаза печінки має подібні властивості для свого субстрату 25D, тому, по суті, чим більше D3 потрапляє в кров, тим більше 1,25D можуть генерувати нирки.1

За межами своєї традиційно визначеної осі печінка-нирки-кишечник-кістка ендокринна система вітаміну D поширюється практично на всі людські тканини.15 Виявлення її багатовимірної біологічної активності створило нову парадигму здоров’я для вітаміну D.

Молекулярний ансамбль рецепторів вітаміну D

VDR, по суті, є ядерними факторами транскрипції, здатними безпосередньо зв’язуватися з ділянками ДНК і, таким чином, вмикати або вимикати конкретні гени.17 Підраховано, що VDR може регулювати до 500 з приблизно 20 488 генів у геномі людини.22 Це Універсальність VDR на рівні геному в поєднанні з їх широким поширенням у тканинах разом з ферментом, який перетворює 25D в 1,25D, узгоджується з плейотропним характером вітаміну D.

У своєму неактивному стані VDR зазвичай розташовуються в цитоплазмі клітини та на «кавеолах», які є згортаннями зовнішньої клітинної мембрани.23 Оскільки молекула 1,25D зустрічається з VDR, 1,25D-VDR «лігандований комплекс» ” утворюється.17 Це ініціює зміну конформації (форми) білка VDR, що, у свою чергу, змінює його взаємодію з транспортними білками та іншими білками клітини. Комплекс може стимулювати функціональні зміни у своєму кавеолярному розташуванні, в іншому місці цитоплазми або після транслокації в ядро клітини. Там комплекс вступає в контакт з білками механізму транскрипції генів і активує або дезактивує специфічні гени, пов’язані з цими білками.1,17

VDR, ймовірно, опосередковують усі класичні ендокринні дії 1,25D.17 Їх кількість зменшується з віком24 і погіршенням функції нирок.25 Але широкі «позаниркові» розподіли VDR сигналізують про набагато більш глобальну участь VDES у здоров’ї людини. ніж було зрозуміло раніше. Як зазначено в таблиці 1, щонайменше 35 типів клітин несуть VDR і, отже, мають потенціал для вироблення біологічних відповідей «D-гормону», залежно від наявності 1,25D. Принаймні 17 типів клітин також містять фермент 1альфа-гідроксилазу, який перетворює 25D в 1,25D.

Головний мозок (включаючи гіпокамп26), паращитовидна залоза, підшлункова залоза (бета-острівці), кістково-м’язова система, серцево-судинна система, шлунково-кишкова система, нирки, багато репродуктивних тканин, шкіра, кістковий мозок та різні клітини імунної системи — усі вони мають здатність створювати 1,25D і реагувати на нього своїми відповідними VDR. Цей сценарій узгоджується з тим, що 1,25D є аутокринним, паракринним і навіть внутрішньокринним гормональним посередником.27

Місцеві сценарії дій для рецепторів вітаміну D

Гормони зазвичай циркулюють з кров’ю і діють на клітини-мішені в органах на деякій відстані від того, де вони секретуються. Але деякі гормони можуть діяти близько до місця їх вироблення, іноді без використання кровообігу.27 Аутокринний ефект виникає, коли гормон/месенджер виходить з клітини, де він вироблявся, а потім впливає на цю саму клітину ззовні; паракринний ефект передбачає вплив на клітини в найближчій зоні, не залежно від циркуляції для транспортування; і внутрішньокринний ефект виникає, коли посередник діє в тій самій клітині, яка його породила, без попереднього виходу з клітини. Дані свідчать, що 1,25D, ймовірно, має всі ці три дії.

Внутрішньокринні ефекти 1,25D проявляються в імунній системі. Макрофаги мають внутрішньокринні петлі 1,25D-VDR, які сприяють внутрішньоклітинним білкам.5 Клітина забирає 25D зовні, перетворює його на 1,25D всередині (ймовірно, в мітохондріях) і переносить 1,25D в ядро. Там він стимулює складні ефекти розмноження генів, які є унікальними для вищих приматів, і сприяє створенню антибактеріального імунітету, особливо проти мікобактерій туберкульозу. Каннелл і Холліс у своїй статті 2008 року в цьому журналі28 визнали це ключовим успіхом у розумінні імунітету.

Інші рецептори можуть впливати на ендокринну систему вітаміну D

Рецептор стероїдів і ксенобіотиків (SXR) є ядерним рецептором, еволюційно пов’язаним з VDR.29 Він реагує не тільки на ендогенні стероїди та циркулюючі гормони, але й на ксенобіотичні сполуки, включаючи багато фармацевтичних агентів. SXR був названий «ксенобіотичним датчиком», оскільки він настільки чутливий до ксенобіотиків.30 Цей рецептор може бути сполучною ланкою між певними фармацевтичними препаратами та катастрофічною втратою мінеральної щільності кісткової тканини (МПК).

Довготривала терапія протиепілептичними препаратами, такими як фенобарбітал, фенітоїн і карбамазепін, або протимікробним агентом рифампіцином, може спричинити метаболічну хворобу кісток, остеомаляцію. інший цитохромний фермент, який має 25-гідроксилазну активність і бере участь у біосинтезі 1,25D.32 Зниження доступності 1,25D за допомогою цієї активації SXR може пояснити медикаментозну остеомаляцію.

SXR також може порушити метаболізм 1,25D через «перехресні перешкоди» з VDR, принаймні в нирках, печінці та кишечнику.29 Було показано, що це впливає на VDR, щоб сприяти розпаду 1,25D в печінці. Такі перехресні перешкоди SXR-VDR можуть бути іншим, менш прямим засобом для ксенобіотиків або ендогенних молекул для впливу на VDES.

Асоційований з мембраною білок швидкої реакції, що зв’язує стероїди (MARS) – це новий диск Надлишковий каталітичний білок, розташований на зовнішній поверхні клітини і здатний зв’язуватися з 1,25D.33 Чи є це справжнім VDR, ще потрібно визначити.

Важливість вітаміну D для здоров’я кісток і профілактики переломів

Здоров’я кісток ґрунтується на досягненні щільного кісткового матриксу та адекватної мінералізації кісток у молодому віці.34 Максимальна кісткова маса зазвичай досягається у молодих людей у віці 18-25 років.

Після 40 років баланс між видаленням і заміною кістки (так зване «ремоделюванням кістки») має тенденцію зміщуватися в бік чистого видалення кістки.35 Оскільки кістка втрачає щільність, підвищується ризик остеопорозу, а разом з цим і підвищений ризик переломів кісток.

Важливість вітаміну D для здоров’я кісток була визнана з тих пір, як його використовували для усунення рахіту в 1930-х роках.2 Достатність вітаміну D має вирішальне значення для мобілізації достатньої кількості кальцію в кістках. При достатній кількості вітаміну D всмоктування кальцію в кишечнику може досягати 30-40 відсотків споживання з їжею; але без достатньої кількості вітаміну D організм поглинає не більше 10-15 відсотків кальцію з їжею.2 У мишей, у яких відсутній VDR, розвивається остеомаляція, яку можна повернути, використовуючи дієту з підвищеним вмістом кальцію.36

Численні обсерваційні дослідження, проспективні рандомізовані контрольовані дослідження (РКД) і ряд мета-аналізів демонструють, що прийом вітаміну D і кальцію знижує ризик переломів.37,38 Ті кілька досліджень, які не показали користі від вітаміну D плюс кальцій мав погану комплаєнс або іншим чином не досягнув мінімального рівня 25D у сироватці 30 нг/мл.39-41

Останній мета-аналіз повторно проаналізував вихідні дані пацієнтів для 68 500 пацієнтів із семи основних досліджень переломів вітаміну D у Сполучених Штатах та Європі.37 З обширного аналізу можна зробити висновок, що вітамін D з кальцієм знижує загальний ризик переломів максимум на 18 відсотків. (коефіцієнт небезпеки 0,82; 95% ДІ 0,67-0,99; p=0,045).

Вітамін D також захищає від переломів, допомагаючи запобігти падінням

Вітамін D допомагає запобігти падінням, підтримуючи здоров’я скелетних м’язів. Слабкість скелетних м’язів (міопатія) є помітною ознакою дефіциту вітаміну D і, ймовірно, спричиняє порушення навіть до виникнення несприятливих наслідків для кісток.42 Ця міопатія часто спричиняє нестабільність ходи, а іноді її можна повернути, поповнюючи вітамін D.2 М’язи тканин несуть VDR, і миші без VDR демонструють фенотип скелетних м’язів з меншими та змінними м’язовими волокнами.43

У людей корекція дефіциту вітаміну D також часто покращує постуральний і динамічний баланс, обидва незалежні предиктори вразливості до падіння.44 У подвійних сліпих РКД прийом вітаміну D збільшував силу і баланс м’язів і зменшував ризик падіння.45

Ризик переломів, вітамін D та аутоімунні захворювання

Аутоімунні захворювання ревматоїдний артрит (РА) і системний червоний вовчак (СКВ) пов’язані з дефіцитом вітаміну D і підвищеним ризиком переломів. Глюкокортикоїдні препарати, які часто використовуються для лікування цих захворювань, ще більше підвищують ризик переломів, особливо якщо їх застосування продовжується більше трьох місяців. За такими пацієнтами слід уважно спостерігати і відповідно до потреби коригувати їхню добавку вітаміну D.

Більш високе споживання вітаміну D пов’язане зі зниженням частоти RA.46 Серед пацієнтів із СЧВ поширеність дефіциту вітаміну D досягає 67 відсотків.47 У цих пацієнтів захворювання нирок, світлочутливість та афроамериканська гідність є сильними провісниками низького 25D. рівні (<10 нг/мл).2 Лікарі повинні часто перевіряти статус 25D у цих пацієнтів, особливо у пацієнтів з остеопорозом або іншими факторами ризику падінь.

Сучасні знання про вітамін D та здоров’я кісток підтримують підвищення рівня 25D у сироватці крові до рівнів вище 30 нг/мл. Для людей з іншими факторами ризику остеопорозу або переломів кісток, наприклад, похилого віку, досягнення рівня 25D у сироватці принаймні 45 нг/мл здавалося б розумним.

Вітамін D необхідний для здоров’я серцево-судинної системи

Вітамін D має вирішальне значення для здоров’я серцево-судинної системи на всіх етапах життя. Дефіцит вітаміну D пов’язаний із загрозливою життю серцевою недостатністю у немовлят.48 У ранньому дитинстві дефіцит вітаміну D асоціюється з кардіоміопатією та застійною серцевою недостатністю.49 У дорослих низький рівень 25D в циркуляції корелює із застійною серцевою недостатністю.50 Недостатність вітаміну D має корелювали з більшою смертністю від серцево-судинних захворювань8,51-55 та інсульту.56

Недостатність вітаміну D також корелює з серцево-судинними факторами ризику, такими як ожиріння та метаболічний синдром, а також серцево-судинними захворюваннями, такими як стенокардія, коронарна недостатність, інфаркт міокарда та транзиторна ішемічна атака.57 У останньому журналі National Health дослідження харчування (NHANES), яке охоплювало 2000-2004 рр., сироватка 25D <20 нг/мл було пов’язано з підвищеною поширеністю ішемічної хвороби серця, яку повідомляють самостійно, серцевої недостатності та захворювання периферичних судин.58,59

Дані епідеміологічних досліджень свідчать про те, що більш високий діапазон концентрації 25D у сироватці пов’язаний з меншим ризиком смерті від серцево-судинної системи (огляд Ba Рнард, 201060). Giovannucci та співавтори проаналізували дані про 18 225 чоловіків з подальшого дослідження медичних працівників і виявили 2,4-кратне підвищення ризику інфаркту міокарда для осіб із сироваткою 25D нижче 15 нг/мл, порівняно з тими, що вище 30 нг/мл (95% ДІ 1,53-3,84).61 Pilz та співавтори спостерігали, у середньому 7,7 років, за когортою 3299 пацієнтів, яких планово направляли на коронарографію на початковому етапі.54 Коли пацієнтів із сироваткою 25D <10 нг/мл порівнювали з пацієнтами з рівнями >30 нг/мл, їхній коефіцієнт ризику (який наближається до відносного ризику) смерті через серцеву недостатність становив 2,84 (95% ДІ 1,20-6,74) раптова серцева смерть склала 5,05 (95% ДІ 2,13-11,97).

На відміну від надійних епідеміологічних доказів того, що недостатність вітаміну D збільшує серцево-судинні ризики, докази того, що добавки вітаміну D можуть знижувати серцево-судинні ризики, є лише попередніми. Wang та співавтори проаналізували 17 проспективних досліджень і РКД, проведених з 1996 по 2009 рік62, і виявили, що п’ять проспективних досліджень пацієнтів, які отримують діаліз, і одне дослідження за участю загальної популяції показали постійне зниження смертності від серцево-судинних захворювань серед дорослих, які отримували добавки вітаміну D. Відбулося незначне зниження ризику серцево-судинних захворювань (сукупний відносний ризик 0,90) із застосуванням добавок вітаміну D у середніх дозах 1000 МО/день, що було трохи менше статистичної значущості (95% ДІ 0,77-1,05). Згідно з їхніми даними, прийом вітаміну D та добавок кальцію або тільки прийом добавок кальцію не показав жодних доказів користі.

Статус вітаміну D і гіпертонія

Епідеміологічні дослідження показують, що недостатність вітаміну D пов’язана з більш високим ризиком гіпертонії,63 і що пацієнти з гіпертонією та низьким рівнем 25D мають більший ризик розвитку несприятливих серцево-судинних подій.7,8

У чотирирічному проспективному дослідженні, в якому брали участь суб’єкти як дослідження медичних працівників, так і дослідження здоров’я медсестер, Форман та ін64 повідомили про відносний ризик виникнення гіпертонії 3,18 для осіб з рівнем 25D <15 нг/мл, відносний для тих, у кого рівень >30 нг/мл. У дослідженні Framingham Offspring, 57

За 5,4 роки спостереження у пацієнтів із гіпертонією з сироваткою 25D <15 нг/мл була на 53 відсотки більша ймовірність виникнення серцево-судинних подій, ніж у пацієнтів із сироваткою 25D вище цього рівня. Суб’єкти зі значеннями <10 нг/мл мали на 80 відсотків більше шансів мати серцево-судинні події.

Докази щодо застосування вітаміну D проти гіпертонії менш вражаючі. Систематичний огляд і метааналіз восьми рандомізованих контрольованих досліджень у 2009 році, які доповнювали вітамін D у пацієнтів із середнім артеріальним тиском (АТ) >140/90 мм рт.ст. на початковому рівні63, виявили невелике, але статистично значуще зниження діастолічного АТ. Також було виявлено невелике зниження систолічного АТ, але воно не досягло статистичної значущості. У NHANES III (1988-1994)65 16 135 чоловіків і жінок, переважно старше 50 років, було перевірено на систолічний АТ і систолічний рівень 25D. У чоловіків і жінок європеоїдної раси рівень сироватки 25D<20 нг/мл були достовірно пов’язані з вищим систолічним АТ. Приблизно 61% білих і 92% чорних у цьому дослідженні мали нижчий, ніж тоді рекомендований оптимальний рівень сироватки 25D (<32 нг/мл).

Висновки NHANES III були підтверджені результатами двох РКД.66,67. В одному з цих досліджень вимірювали 25D сироватки і виявили, що збільшення 25D з 20 до 60 нг/мл було пов’язане зі значним зниженням систолічного АТ (6 мм рт.ст.) після шести тижнів лікування.67

Дослідження на тваринах показують, що 1,25D є гомеостатичним ендокринним регулятором артеріального тиску, імовірно, через систему ренін-ангіотензин.68 Клінічні докази на підтримку цього механізму наразі обмежені одним японським прикладом.69

Захист від смертності від хронічної хвороби нирок (ХБН)

На сьогоднішній день найчіткіші вказівки на те, що пероральний прийом вітаміну D може мати користь для серцево-судинної системи, походять із клінічних досліджень за участю пацієнтів із хронічним захворюванням нирок. Хоча рівень 1,25D у сироватці зазвичай жорстко регулюється1, здатність проксимальних канальців виробляти 1,25D погіршується, коли нирки недостатньо, що призводить до остаточного зниження циркулюючого 1,25D.25

Пацієнти з ХХН, які перебувають на діалізі, мають підвищений ризик смерті, якщо у них дефіцит вітаміну D.70 Низькі рівні 1,25D в сироватці крові викликають збільшення секреції ПТГ через компенсаторний зворотний зв’язок, і може розвинутися вторинний гіперпаратиреоз, який є відомим фактором ризику смертності для пацієнтів. на діалізі.19 У цих пацієнтів низький рівень циркуляції 1,25D також пов’язаний з гіпертрофією шлуночків, яку іноді можна полегшити лікуванням вітаміном D3.71

Метааналіз чотирьох перспективних досліджень 2010 року

Дослідження вітаміну D за участю пацієнтів із ХХН зробили висновок, що смертність була значно нижчою для пацієнтів, які отримували вітамін D3 перорально, порівняно з тими, хто його не отримував.62 Хоча було прийнято вводити 1,25D пацієнтам на діалізі парентерально після діалізу, Верхаве та Зігерт стверджували, що пероральний прийом вітаміну D3. лікування 1,25D виявилося однаково ефективним щодо редукцину g ризик смертності та набагато менш дорогий.19

Механізми впливу вітаміну D на серцево-судинну систему Серце та кровообіг, ймовірно, є паракринні компонентами ендокринної системи вітаміну D.

Оскільки клітини серцевого м’яза та ендотеліальні клітини судин несуть фермент 1альфа-гідроксилазу, який перетворює циркулюючий 25D в 1,25D, ці тканини мають локальну здатність активувати вітамін D.20,21 Крім того, VDR широко поширені в м’язових клітинах, судинних клітинах. ендотеліальні клітини та гладкі м’язи судин.20,21,60 «миші з нокаутом VDR», у яких відсутній VDR, демонструють серцево-судинні аномалії, такі як гіпертензія та гіпертрофія лівого шлуночка, а їх клітини серцевого м’яза розвивають скорочувальні аномалії.13,72 Ву-Вонг та співавтори виявили 176 генів у гладком’язових клітинах коронарної артерії людини, які чутливі до 1,25D, включаючи гени, що беруть участь у регуляції росту гладких м’язових клітин, дегенерації ендотелію, ініціації тромбу та фібринолізу.73

Вітамін D може мати клінічні протизапальні переваги. Schleithoff et al рандомізували 93 суб’єктів із систолічною дисфункцією, які отримували або вітамін D2 (ергокальциферол, 2000 МО) плюс кальцій (500 мг) або плацебо плюс кальцій (500 мг) щодня.74 Базові концентрації вітаміну D були нижче норми в обох групах ( 14,4 і 15,3 нг/мл у групах лікування та плацебо відповідно). Через дев’ять місяців у групі, яка приймала вітамін D та кальцій, спостерігалося значне збільшення концентрації 25D (з 14,4 до 41,2 нг/мл), ніж у групі плацебо (з 15,3 до 18,9 нг/мл; p=0,001). Концентрація фактора некрозу пухлин-альфа, типово прозапального цитокіну, знизилася в групі, яка отримувала вітамін D, і зросла в групі плацебо (p=0,006).

Було припущено, в основному на основі даних in vitro, що іншим вірогідним механізмом дії вітаміну D/серцево-судинним є пригнічення патологічної кальцифікації кровоносних судин.19 Кальцифікація артеріальної стінки призводить до жорсткості стінки і втрати еластичності, з несприятливими функціональними ефектами74, які корелюють з несприятливими клінічними серцевими подіями.75 Цей зв’язок між кальцифікацією артерій і підвищеним ризиком серцево-судинної смертності особливо задокументований для пацієнтів із ХХН 3-6 стадій77. недавнє дослідження 140 пацієнтів із ХХН показало, що дефіцит вітаміну D знижує виживання незалежно від кальцифікації судин.77 Одне дослідження, яке проливає світло на це питання, було проведено з дітьми з ХХН, які перебувають на діалізі. -формований розподіл між рівнями 1,25D: пацієнти як з низьким, так і з високим 1,25D мали значно більшу товщину інтими (p<0,0001) і кальцифікацію (p<0,0002), ніж ті з нормальними рівнями. Здається, як аномально низькі, так і аномально високі рівні 1,25D можуть сприяти несприятливому гомеостазу кальцію-фосфату.

Дефіцит вітаміну D, недостатність, достатність і поповнення

Більшість експертів, схоже, визнають, що сироватка 25D є найкращим єдиним індикатором системного статусу вітаміну D, і ця позиція була схвалена Інститутом медицини Національної академії наук США, який відповідає за вироблення рекомендацій щодо споживання.79 Вітамін D Прогормони D3/холекальциферол і D2/ергокальциферол важко виміряти через їх гідрофобну природу (дуже погана змішування з водою), а рівні 1,25D в сироватці мають невелику дискримінаційну цінність, оскільки вони настільки гомеостатично регулюються.1

Рівень сироватки 25D найчастіше виражається як нг/мл, рідше як нМ/л. Цей огляд буде однаково використовувати міру нг/мл. Щоб перетворити значення нМ/л в нг/мл, розділіть на 2,496,1

Визначення достатньості вітаміну D, засноване на доказах. Немає єдиної думки щодо того, які діапазони рівнів 25D в сироватці крові є дефіцитом вітаміну D, недостатністю.

Хоча ще в 2007 році провідні дослідники часто визначали сироваткові рівні 25D для дефіциту на рівні близько 10-12 нг/мл, при цьому до 20-30 нг/мл вважалися недостатніми і >30 нг/мл вважалися достатніми,1,80,81 деякі дослідники закликають до вищих рівнів. Але навіть за цими нинішніми стандартами дефіцит вітаміну D широко поширений у вагітних жінок і новонароджених, як обговорювали Cannell and Hollis в огляді 2008 року в цьому журналі.28 Вони також відзначили, що рахіт, архетип дефіциту вітаміну D знову зростає. Якщо припустити, що сироваткові рівні 25D відображають функціонально інший підхід до визначення дефіциту, недостатності та достатності вітаміну D полягав у зведенні в таблицю рівнів 25D у сироватці крові, при яких задокументовано можливі позитивні та негативні ефекти. Нижче наведено достовірні дані, отримані з репрезентативних досліджень на людях:

  • Сироватка 25D <8 нг/мл: класичний дефіцит вітаміну D – рахіт або остеомаляція79
  • Сироватка 25D <17,8 нг/мл: підвищений ризик смертності від усіх причин7
  • Сироватка 25D <24 нг/мл: більший ризик смерті у пацієнтів, які отримують інтенсивну терапію в Австралії;
  • Пацієнти мали втричі вищий рівень смертності, ніж пацієнти з сироваткою 25D >60 нг/мл82
  • Сироватка 25D 30 нг/мл: ризик депресії серед госпіталізованих осіб; контроль у суб’єктів у середньому 43,6 нг/мл (р<0,02)83
  • Сироватка 25D 32 нг/мл: поріг оптимального всмоктування кальцію з кишечника84
  • Сироватка 25D 38 нг/мл: поріг для оптимальної нервово-м’язової роботи85
  • Сироватка 25D 38 нг/мл: на 18 відсотків менший ризик розвитку всіх видів раку у жінок у постменопаузі.86
  • Сироватка 25D >40 нг/мл: на 40% нижчий ризик діагностики колоректального раку в Європі в порівнянні із сироваткою 25D <11 нг/мл87
  • Сироватка 25D 45 нг/мл: найнижчий ризик для запобігання перелому через лінійне співвідношення між підвищення рівня 25D та зниження рівня ризику в метааналізі88

У 2005 р. рівень 25D, необхідний для достатності, був запропонований на рівні 33-80 нг/мл.4 Значні нові дані, накопичені з тих пір, свідчать про більш високий мінімум – понад 40 нг/мл. Мабуть, найкращий погляд на це ключове питання випливає з великого мета-аналізу вітаміну D для профілактики переломів 2009 року, проведеного Бішоф-Феррарі та співавт.88 Їх метааналіз, що складається з 20 подвійних сліпих РКД на 83 165 суб’єктах, виявив перелом. Ризик збільшується лінійно при рівні 25D в сироватці до 45 нг/мл (112 нМ/л). Це встановлює найвищий рівень сироватки 25D, задокументований щодо ефективності вітаміну D. Ці дослідники припустили, що фактичний оптимальний рівень для профілактики переломів може бути ще вищим.45

 Дефіцит вітаміну D: небезпечний для життя хворих і вразливих. Дефіцит вітаміну D може бути небезпечним для життя. У сироватці 25D, нижчий за 17,8 нг/мл, пов’язують з підвищенням смертності від усіх причин.7 І навпаки, поповнення за рахунок добавок може знизити ризик смертності, як свідчать мета-аналіз 2007 року6.

Метааналіз 18 РКД в США або Європі оцінював прийом вітаміну D щодо таких наслідків для здоров’я, як переломи, МЩКТ, падіння та захворюваність на колоректальний рак6; у всіх дослідженнях також повідомлялося про смертність. Середня доза вітаміну D (D3 або D2) становила 528 МО на добу, а середнє спостереження становило 5,7 років. Відносний ризик смертності від усіх причин становив 0,93 (95% ДІ 0,87-0,99), що вказує на семивідсоткове зниження ризику смертності.

Недостатність вітаміну D є основною проблемою здоров’я серед госпіталізованих пацієнтів і літніх людей, які перебувають у стаціонарі. Оцінка 290 пацієнтів, які поступали поспіль, показала, що 57 відсотків мали серйозний дефіцит вітаміну D (25D <15 нг/мл).89 У деяких частинах Європи більшість людей похилого віку, які проживають у громаді, також мають недостатній рівень 25D.90 Для пацієнтів, які перебувають у відділенні інтенсивної терапії в Сіднеї, Австралія, Лі та співавтори виявили, що у 17 відсотків сироватки 25D було невиявлено, а у половини були дефіцитні або недостатні (сироватка 25D <24 нг/мл).82 Вони підрахували, що рівень смертності був у три рази вищим у осіб із <24 нг/мл порівняно з тими, для кого вважали 25D-достатнім (>60 нг/мл).

Виходячи зі свого великого досвіду роботи з пацієнтами у критичному стані, Лі та інші припустили, що дефіцит або недостатність вітаміну D може критично погіршити дисфункції органів, які є менш важкими у популяції некритично хворих.91,92 Гіпокальціємія, яка рідко зустрічається у пацієнтів з некритичними захворюваннями через численні механізми гомеостатичного контролю, поширена серед важкохворих пацієнтів і, як правило, не реагує на парентеральне введення добавок кальцію. Вони також пов’язували дефіцит вітаміну D у важкохворих із порушеннями імунітету, синдромом системної запальної реакції, кардіогенним шоком, порушенням мікроциркуляції та іншими ускладнення, що загрожують життю.82

Каннелл і Холліс обговорювали численні фактори, які сприяють дефіциту вітаміну D.28 Добре встановлено, що частота дефіциту вітаміну D є більшою у вищих широтах як північної, так і південної півкуль. Наприклад, Бостон, штат Массачусетс, має чотиримісячну «зиму вітаміну D», тоді як у північній Канаді та Європі вона може досягати шести місяців. Ті, хто уникає сонячного світла, піддаються ризику в будь-який час року, на якій б широті вони не жили.28 Крім того, у групі підвищеного ризику люди з темною шкірою, оскільки меланін шкіри є ефективним сонцезахисним кремом проти UVB; літні люди, які мають менше 7-дегідрохолестерину в шкірі і виробляють набагато менше вітаміну D з будь-якої кількості сонячного світла, ніж 20-річні люди; а також людям із зайвою вагою та ожирінням, оскільки жир виводить вітамін D з кровообігу.

Безпечне та ефективне заповнення вітаміном D

Хвиля позитивних висновків щодо нових клінічних застосувань вітаміну D викликала сплеск підтримки для збільшення рекомендованого раціону харчування. Бішоф-Феррарі та інші припускають, що середні рівні сироваткового 25D 30-44 нг/мл можуть забезпечити оптимальні переваги для ефективної профілактики падінь і переломів, здоров’я серцево-судинної системи та колоректального раку. Цей діапазон рівнів був досягнутий у РКД з пероральними добовими дозами 1800-4000 МО вітаміну D.

Поточні рекомендації щодо споживання вітаміну D в США були розроблені Радою з харчових продуктів і харчування Інституту медицини Національної академії наук США у 1997 році і з тих пір не переглядалися.79 Робоча група урядових експертів США та Канади закликала щоб вони були переглянуті.94 Розроблені як достатнє споживання (AI), рекомендації 1997 року визначають 5 мкг/добу (200 МО) від народження до 50 років, 10 мкг/добу (400 МО) у віці 51-70 років і 15 мкг/добу (600 IU) вік 71+.79 Вважається, що AI покриває потреби всіх осіб у групі, але відсутність даних не дозволяє з упевненістю визначити % осіб, охоплених цим споживанням». Ця група також встановила допустимі верхні рівні споживання (ULs) на рівні 25 мкг/добу (1000 МО) протягом першого року життя, потім 50 мкг/добу (2000 МО) старше одного року. UL — це «максимальний рівень щоденного споживання поживних речовин, який, ймовірно, не представляє ризику несприятливих наслідків». Деякі продукти містять значну кількість вітаміну D в раціоні. Лідирує в списку жирна риба, в тому числі (приблизно у порядку від найвищого до найнижчого вмісту D3) сом, лосось, скумбрія, сардини, тунець та вугор, за ними йдуть яйця, яловича печінка (варена), риб’ячий жир (наприклад, риб’ячий жир), вершкове масло та червоне м’ясо. 3 Закуска 100 г вареного лосося може забезпечити 360 МО, але бажано бути з дикої спійманої риби, оскільки вирощений на фермах лосось може містити лише одну чверть вітаміну D дикої риби.95

Гриби є єдиним істотним веганським джерелом вітаміну D2.96 Багато країн дозволяють або навіть заохочують продукти, збагачені вітаміном D (зазвичай D3). У Сполучених Штатах потрібно збагачувати тільки молоко. Загальне добове споживання вітаміну D у США за 2008 рік (включаючи повідомлене використання харчових добавок) оцінювався як трохи більше 320 МО, причому найвищі 20 відсотків становили в середньому менше 400 МО.3

Безпека додаткового холекальциферолу

Універсальність дії, встановлена для гормону 1,25D, також означає, що він може глибоко впливати на функції практично всіх тканин людини. На надфізіологічних рівнях 1,25D може мати небажані побічні ефекти.

На щастя, є велике вікно безпеки для добавок вітаміну D.

За словами Хіні, контрольовані метаболічні дослідження з D3 виявили, що дози до 50 000 МО на добу протягом п’яти місяців не викликали ні гіперкальціємії, ні гіперкальціурії.84 Hathcock та співавтори не знайшли жодних зареєстрованих випадків інтоксикації вітаміном D від щоденного споживання 30 000 МО. на добу протягом тривалих періодів часу, а також будь-якої інтоксикації від рівня 25D в сироватці до 200 нг/мл.97 Вони прийшли до висновку, що 10 000 МО щоденне споживання має бути безпечним допустимим верхнім рівнем споживання (формально скорочено UL) – у п’ять разів вище UL, встановлене Уряд США в 1997 р.79

У 2004 році фармакокінетичне дослідження людини показало, що ергокальциферол або «вітамін D2» був меншим та на одну третину ефективніше, ніж D3, для підвищення рівня 25D в сироватці крові.98 Крім того, шкіра людини під впливом сонячного світла не виробляє жодного виявленого D2.1 У 2008 році ветеран дослідника вітаміну D A.W. Норман запропонував поступово відмовитися від перорального та ін’єкційного вітаміну D2, тим більше що вітаміну D3 менш дорогий і широко доступний.1

Метаболічна система вітаміну К

Як і у випадку з вітаміном D, основні та клінічні дослідження вітаміну K помітно прискорилися за останнє десятиліття. Спочатку виявлено як антигеморагічний фактор (К для згортання крові),99 тепер відомо, що активність вітаміну К охоплює різноманітні фізіологічні процеси.99-101 Крім його загальновизнаної важливості для активації білків згортання крові, цей вітамін допомагає регулювати вміст кальцію в тканинах99,100 і має регулюючий ріст,102,103 протипухлинну,104 і протизапальну дію.105 Вітамін К також має потужні антиоксидантні властивості101 і може регулювати активність генів шляхом зв’язування зі специфічним рецептором.106

Вітамін К насправді є зонтичним терміном для ряду поживних речовин, усі з яких є 3-заміщеними 2-метил-1,4-нафтохінонами. Філохінон (вітамін K1) містить насичений фітильний бічний ланцюг і виробляється у водоростях і вищих рослинах.107

Менахінони (MKs; разом вітамін K2) мають мікробне походження, незалежно від того, чи виробляються вони в кишечнику або в результаті іншої ферментації.107 Вони несуть численні частково ненасичені ізопренільні групи, кількість яких варіюється від 1 (MK-2) до 14 (MK-14). ). Менадіон (раніше називався «вітаміном K3») — це форма, яка не має ізопренільних груп, має мінімальну активність вітаміну K і має потенціал до токсичності.108

Дієтичні джерела вітаміну К

Адекватне споживання вітаміну К в США встановлено на рівні 90 мкг/день для жінок і 120 мкг/добу для чоловіків, на основі старих оцінок (1994) середніх надходжень з харчовими продуктами109; більша частина цього надходить з вітаміну K1.107 Зелені листові овочі і хрестоцвіті є, безумовно, найкращим джерелом K1 за змінним внеском рослинних олій (соєва, рапсова, бавовняна, оливкова), потім менша кількість гороху, квасолі, помідорів і моркви. Певні підгрупи населення піддаються ризику низького споживання К1, включаючи дітей та літніх людей.100,107

Менахінони (сукупно вітамін K2) виробляються кишковою флорою людини, але насправді дуже мало цього матеріалу всмоктується (через нижню частину кишечника).100,107 Менахінони отримують з продуктів тваринного походження (м’ясо, яєчний жовток, масло, сири) і з бобових, таких як як соєві боби.107 Традиційний Японський харчовий Natto, отриманий шляхом ферментації соєвих бобів Bacillus subtilis, багатий на MK-7.100 Сир постачає менахінони, в основному від MK-4 до MK-9, і є істотним джерелом K2 для деяких груп населення.100

Цикл окислення-відновлення вітаміну К активує білки, залежні від вітаміну К

Метаболічно вітамін К проходить цикл окислення з подальшим відновленням, що викликає карбоксилування білка. Повністю відновлений вітамін К (форма гідрохінону) віддає пару електронів гамма-глутамілкарбоксилазі (GGCX), щоб цей фермент міг карбоксилювати вибрані білки в цільових глутаматних групах вздовж їх пептидних ланцюгів. Отриманий окислений вітамін K згодом переробляється до відновленого гідрохінону, в першу чергу за допомогою ферменту оксидоредуктази вітаміну K (VKOR), використовуючи електрони, в основному, що витягуються з NADH (нікотинамідаденіндинуклеотид, відновлений).99 Коли цей фермент рециркуляції VKOR блокується варфарином або іншими кумаринами також блокується коагуляційна активність та інша залежна від вітаміну К активність.110 Переробка вітаміну К має вирішальне значення для його біологічної дії, оскільки в організмі зберігається дуже мало.100

Цикл вітаміну K відбувається в грубих мембранах ендоплазматичної мережі клітин.110 Основним органом для зберігання та метаболізму вітаміну K є печінка, де основна активність GGCX полягає в карбоксилуванні білків, пов’язаних зі згортанням.99 Інший важливий орган з Активність вітаміну К — кістка, де остеокальцин та інші білки кісток гамма-карбоксильовані. Але цикл вітаміну К насправді функціонує практично в кожній тканині, і, як відомо, (у міру того як перелік залежних від вітаміну К білків) бере участь у різноманітних фізіологічних ефектах, таких як мінералізація кісток, гомеостаз кальцію, контроль росту клітин, апопто- sis, хемотаксис і передача сигналу на клітинному рівні, на додаток до його класичної ролі в гемостазі.110

Вітамін К-залежні білки підтримують гомеостаз кальцію

Білки, які гамма-карбоксилюються за допомогою вітаміну К як кофактора, влучно називають вітамін-К-залежними білками (VKD) стають гамма-карбоксилюваними у грубій ендоплазматичній мережі клітини під час або відразу після трансляційного синтезу білка з його інформаційної РНК. Такі залишки «Glu» після гамма-карбоксилювання позначаються «Gla». Специфічний розподіл залишків гамма-карбоксиглутамілу (Gla) на білку VKD змінює його тривимірну форму і тим самим викликає функціональне перетворення. Молекула активується, а її нові залишки Gla зазвичай мають сильну активність зв’язування кальцію.99,111

На сьогоднішній день було чітко ідентифіковано близько 14 білків VKD. Найбільш класичними є ті, що впливають на згортання крові (фактори згортання крові II, VII, IX і X, протромбін, протеїн С і білок S).110,112 Остеокальцин (OC) і протеїн matrix Gla (MGP) беруть участь у мінералізації кісток. і зубів, періостин бере участь у гомеостазі позаклітинного матриксу (у тому числі в кістках), а Gas6 бере участь в ендотеліальному гомеостазі.110,113 У випадку кількох інших білків VKD точні функції досі невідомі.114

Остеокальцин виробляється остеобластами під час формування кісток, є найбільш поширеним білком кістки після колагену,110 і є незамінним для мінералізації кісток. Повністю карбоксильований OC розташований всередині гідроксиапатиту і міцно зв’язує кальцій, щоб зміцнити кальцифікацію кристалічної решітки гідроксиапатиту. При недостатньому карбоксилуванні здатність остеокальцину до зв’язування гідроксиапатиту різко падає. Виробництво остеокальцину регулюється ретиноєвою кислотою, естрогенами, глюкокортикоїдами та 1,25D.99,110

MGP – це білок VKD, найбільш тісно пов’язаний зі здоров’ям стінок кровоносних судин. Діє переважно в позаклітинному матриксі м’яких тканин (судин, серця, легенів, нирок, хрящів) знижують відкладення кальцію.99 MGP, швидше за все, інгібує кальцифікацію судин, безпосередньо зв’язуючись з іонами кальцію, щоб секвеструвати їх і таким чином обмежувати їх включення у позаклітинний матрикс.115 У людей мутація гена MGP викликає аномальне кальцифікацію хряща (Keu) і часто також артеріальний кальцифікат.116,117

Gas6 (названий за його ген, ріст специфічний для гену 6) має гомеостатичні підтримуючі функції, властивості фактора росту, модулює запалення та полегшує імунну утилізацію мертвих клітин.118 Gas6 також пов’язаний із зниженням регуляції утворення атеросклеротичних бляшок.119

Періостин – це білок VKD, який міститься в багатих колагеном сполучних тканинах, включаючи кістки.110 Він містить рекордні 16 склянок на молекулу і виробляється в мезенхімальних стромальних клітинах кісткового мозку, які є стовбуровими клітинами, здатними диференціюватися в остеобласти, хондроцити, і адипоцити.120 Періостин пов’язаний з позаклітинним матриксом, де він відіграє роль у мінералізації, але також сприяє первинному розвитку та постійному моделюванню періодонтальних зв’язок, трабекулярних кісток та клапани серця.121 Білки VKD мають широку сферу дії, яка продовжує розширюватися по мірі розвитку досліджень.

Оцінка дефіциту та достатності вітаміну К

Вітаміни K1 і K2 можна безпосередньо виміряти в крові або сечі; однак їх рівень, не корелює з функціями, залежними від вітаміну К, що робить клінічне значення цих вимірів сумнівні.109,122 Класичний тест на дефіцит вітаміну К у людини був функціональним: аномально довгий протромбіновий час. Однак цей тест є відносно нечутливим, оскільки протромбін може бути на 50% менш активним, перш ніж значення буде вважатися за межі нормального діапазону.122 Крім того, функціональність протромбіну може не відображати функціональність негемостатичного ВКД. білки. Були розроблені точні аналізи недостатнього карбоксилювання білків VKD, таких як остеокальцин, які повинні допомогти визначити споживання вітаміну К.

При дефіциті вітаміну К біологічно неактивні, недостатньо карбоксильовані форми вітаміну в крові з’являються К-залежні фактори згортання – білок, викликаний відсутністю або антагонізмом вітаміну К (ПІВКА). Протромбін (фактор II) відповідає PIVKA-II. Для вимірювання PIVKA-II у плазмі доступні чутливі імуноаналізи.

Дослідження з використанням цих імуноаналізів попередньо показують, що споживання філохінону менше 10 мкг/добу пов’язані з аномальними концентраціями PIVKA-II (більше 2 нг/мл плазми); тоді як 100 мкг філохінону на добу асоціюються з нормальним PIVKA-II.123

Низькокарбоксильований OC (ucOC) у сироватці є чутливим індикатором статусу вітаміну K і корелює з концентрацією PIVKA-II у плазмі (r=0,27, p>0,001).122 Циркулюючий ucOC значно збільшується у літніх жінок і корелює з поганим статусом вітаміну D , що підтверджує біохімічні висновки про те, що вітамін D може активізувати біосинтез OC.110

Вітамін К, здоров’я кісток і профілактика переломів

Взаємозв’язок між вітаміном K1 і здоров’ям кісток була добре досліджена, але з неоднозначними результатами, як нещодавно було опубліковано в Booth 2009.100 У восьми обсерваційних дослідженнях рівень K1 в плазмі або рівень його споживання з їжею постійно корелювали зі значно нижчим ризиком переломів, хоча і не показали позитивний вплив на МЩКТ. З п’яти перспективних РКД, проведених з K1, лише два з них відстежували ризик переломів, і одне з них виявило користь.124

У цьому подвійному сліпому канадському дослідженні було залучено 440 жінок з остеопенією та рандомізовано до 5 мг К1 або плацебо щодня протягом щонайменше двох років.124 Через два роки значно менше жінок у групі вітаміну К мали переломи, але МЩК не була значно покращився порівняно з плацебо.

Так само, лише одне з п’яти перспективних РКД, розглянутих Бутом у 2009 р., виявило, що К1 покращує МПК. У цьому дворічному дослідженні за участю жінок старше 60 років якість кісток відстежувалась у кількох ділянках.125 МЩК та мінеральний вміст кісткової тканини значно покращилися на дистальних ділянках променевої кістки, але не на інших ділянках, і лише в групі втручання, яка отримувала вітамін D3 (400 МО/добу) та кальцію (1000 мг/добу) на додаток до К1 (200 мкг/добу).

Групи, які отримували однакові рівні тільки К1 або D3 і лише кальцію, не показали збільшення кісткової тканини в жодному місці.

Менахінон-4 ефективно покращує якість кісток MK-4 широко досліджувався як засіб для лікування остеопорозу, як правило, у дозі 45 мг/день (найчастіше 15 мг тричі на день), кількість, якої неможливо досягти за допомогою дієти.100 Огляд Plaza і Lamson у 2005 р. цей журнал охопив 12 досліджень, проведених з К2 проти остеопорозу різної етіології – постменопаузального, фармацевтично індукований і пов’язаний із такими захворюваннями, як хвороба Паркінсона, біліарний цироз, інсульт та анорексія.126 Було зроблено висновок, що MK-4 уповільнює втрату кісткової маси, прискорює формування кісткової тканини та має «сильніший вплив на кістки, ніж вітамін К1». Шість із цих досліджень були включені в мета-аналіз 2007 року, який давав вражаючу статистику зменшення втрати кісткової маси за допомогою MK-4.127

Цей метааналіз Cockayne та інших127 РКД, проведений з К1 або К2 (як МК-4) щодо щільності кісток та запобігання переломам, ідентифікував 13 РКД з даними про щільність кісток, у семи з яких також були дані про переломи. Об’єднавши сім випробувань з даними про переломи, вони виявили, що співвідношення шансів (OR) сприятливо впливає на MK-4 для переломів:

  • Переломи стегна: АБО 0,23 (95% ДІ 0,12-0,47)
  • Переломи хребців: АБО 0,40 (95% ДІ 0,25-0,65)
  • Нехребцеві переломи: АБО 0,19 (95% ДІ 0,11-0,35)

Ці дані переконливо підтверджують інтерпретацію, що MK-4 зберігає якість кістки і, таким чином, помітно знижує ризик переломів. Однак згодом метааналіз127 був підданий критиці за те, що він включив одне дослідження, яке нібито упередило його результати на користь MK-4128, і за виключення іншого дослідження, яке включало 4000 суб’єктів і могло б змінити результат проти MK-4.129 Крім того, всі сім випробування проводилися з японськими суб’єктами, тому не обов’язково можуть поширюватися на всі групи населення.

2007 трирічний, Дослідження, проведене в Нідерландах, перевірило MK-4 у дозі 45 мг/день порівняно з плацебо на 325 здорових жінках у постменопаузі.130 MK-4 не покращив якість кісток на всіх виміряних ділянках, але суттєво покращив ширину шийки стегна (на 1,5% р<0,05 порівняно з плацебо). МК-4 також значно зменшив трирічну втрату мінерального вмісту кістки в шийці стегнової кістки і значне збереження трьох індексів міцності кістки – міцності на стиск, міцності на згин та ударної міцності – усі виміряні на шийці стегна.

Рандомізоване дослідження 2009 року, проведене в Сполучених Штатах, також перевіряло MK-4 (45 мг/день) на здорових жінках у постменопаузі, на цей раз у порівнянні з плацебо або K1 (1 мг/день).131 Значної користі не було.

Cпостерігається на стегновій кістці або інших індексах кісткової структури для K1 або K2/MK-4. Це дослідження мало щонайменше дві помітні відмінності від дослідження в Голландії 2007 року: воно тривало лише один рік, і суб’єкти у всіх групах отримували вітамін D (400 МО/добу) та кальцій (630 мг/добу у вигляді цитрату кальцію) протягом усього дослідження. Natto, традиційний японський ферментований соєвий препарат, дуже збагачений вітаміном K2 як МК-7. Японці, які споживають велику кількість Natto, мають вищий рівень циркулюючого MK-7 і нижчий рівень недостатньо карбоксильованого остеокальцину, ніж громадяни інших країн.132 Епідеміологічні та когортні дослідження повідомили про кореляцію між більшим споживанням Natto в Японії та нижчою захворюваністю переломами стегна або збільшення МПК стегна.133-135 Однак, оскільки Natto також забезпечує значну кількість ізофлавонів сої, не можна припустити прямий вплив вітаміну К від цієї їжі.136

Однорічне подвійне сліпе РКД у 2009 році, проведене в Норвегії, показало, що Natto не надає захисного ефекту від втрати кісткової маси у жінок у ранній менопаузі. МЩКТ у суб’єктів, які щойно перенесли трансплантацію легенів.138

У сукупності дані щодо вітаміну K для здоров’я кісток свідчать про те, що K1 не є постійно корисним, але K2 як MK-4 корисний при відносно високому споживанні (45 мг/добу). Щодо К2 як МК-7, то немає достатніх проспективних даних, щоб зробити тверді висновки.

Вітамін К і здоров’я серцево-судинної системи

Вітамін K2, як видається, важливий для підтримки серцево-судинної системи, особливо цілісності стінок кровоносних судин.139-145 У нещодавно опублікованому обсерваційному дослідженні140 16 057 голландських жінок у постменопаузі повідомили, що вони споживали вітамін К у харчових анкетах, потім стежили за ішемічною хворобою серця (ІХС). ) понад вісім років. Середнє споживання К1 становило 212 мкг/добу, тоді як середнє споживання К2 становило 29 мкг/добу. Споживання вітаміну К2, але не К1, було пов’язано зі зниженням ризику ІХС.

Три попередні обсерваційні дослідження, які вивчали споживання вітаміну К та ризик розвитку ІХС, виявили постійну відсутність користі від К1. Американська дослідницька група, яка провела як велике дослідження здоров’я медсестер (72 874 жінки-медсестри), так і подальше дослідження медичних працівників (40 087 чоловіків), розглянула лише споживання К1 і прийшла до висновку, що високе споживання є маркером дієти та способу життя, пов’язаних з з більш низьким серцево-судинним ризиком, а не життєздатним показником вітаміну К, який конкретно знижує ризик.141,142 Третє дослідження – Голландське Роттердамське дослідження – також виявило значущі зв’язки між споживанням вітаміну К2 (але не К1) та зниженням ризику ІХС.143

У Роттердамському дослідженні, яке досліджувало 4807 чоловіків і жінок віком від 55 років протягом 7-10 років, найвищий тертил споживання K2 (MK-4 – MK-10, >32,7 мкг/добу) продемонстрували значне зниження ризику смертності від усіх причин, інциденту з ІХС та смертності від ІХС.143 Той самий рівень споживання К2 також дозволений захист від кальцифікації аорти (вкрита детальніше в наступному розділі). Споживання вітаміну К1 не виявило статистично значущих асоціацій.

Еластичність артерії

Вітамін K1 використовувався у трирічних РКД, які досліджували еластичність сонної артерії.144 Жінкам у постменопаузі (n=108), віком 50-60 років, призначали приймати плацебо, добавку, що містить мінерали та вітамін D (група MD), або та ж добавка з К1 (група МДК). Добавка MD забезпечувала щодня 500 мг кальцію, 150 мг магнію, 10 мг цинку та 8 мкг вітаміну D3 (400 МО). Добавка MDK забезпечила додатково 1000 мкг вітаміну K1. Наприкінці дослідження еластичні властивості загальної сонної артерії не були суттєво гіршими в групі MDK, але погіршилися в групах MD та плацебо; еластичність погіршилася на 13,2% у групі плацебо (95% ДІ від -35,8 до -5,3), порівняно з групою МДК. Дослідники прийшли до висновку, що K1 у поєднанні з вітаміном D та мінералами мав довготривалий сприятливий вплив як на структуру, так і на функцію стінки сонної артерії. Втрата еластичності судин часто пов’язана з кальцифікацією стінок.

Пригнічення кальцифікації судин

Кальцифікація судин і клапанів серця зазвичай спостерігається у людей похилого віку та пацієнтів з цукровим діабетом та термінальною стадією ниркової недостатності та пов’язана з тромбозом та іншими серцево-судинними захворюваннями.139 A 2009 мета-аналіз проспективних досліджень, що повідомляють про кальцифікацію та серцево-судинні захворювання, проаналізував 30 статей, які охоплювали 218 080 суб’єктів із середнім спостереженням 10,1 року.145 Кальцифікація (порівняно з відсутністю кальцифікації) мала співвідношення шансів із 95% ДІ:

  • Смертність від усіх причин: АБО 4,62 (ДІ 2,24-9,53)
  • Серцево-судинна смертність: OR 3,94 (ДІ 2,39-6,50)
  • Коронарні події: OR 3,74 (CI 2,56-5,45)
  • Інсульт: АБО 2,21 (CI 1,81-2,69)
  • Будь-яка серцево-судинна подія: АБО 3,41 (ДІ 2,71-4,30)
  • Термінальна стадія ниркової недостатності: OR 6,22 (ДІ 2,73-14,14)

Ці дослідники дійшли висновку: «Наявність кальцифікату на будь-якій артеріальній стінці пов’язана з 3-4-кратним вищим ризиком смертності та серцево-судинних подій… суб’єкти з кальцифікацією судин є пацієнтами високого ризику».145

У 1995 році в обсерваційному дослідженні щодо вітаміну К та кальцифікату судин брали участь 113 жінок у постменопаузі та оцінювали споживання К1, але не К2.146

Споживання вітаміну K1 було виявлено значно нижчим у підгрупи жінок у віці 60-69 років із кальцифікатом черевної аорти порівняно з жінками без кальцифікату. Крім того, у жінок із кальцифікацією циркулюючий остеокальцин мав нижчу спорідненість до зв’язування кальцію.

Роттердамське обсерваційне дослідження143 досліджувало кальцифікацію аорти у 4473 осіб. Як і у випадку з іншими показниками серцево-судинного ризику в цьому дослідженні, найвищий тертил для споживання К2 (>32,7 мкг/день) показав користь, з мінімальним 44-відсотковим захистом від кальцифікації (OR 0,56; 95% ДІ 0,39-0,80; p=0,00). ). Споживання вітаміну K1 не показало користі.

У дослідженні 2005 року повідомлялося про вибірку з 807 військовослужбовців армії США (віком 39-45 років, стать не вказано), які пройшли скринінг на кальцифікацію коронарних артерій за допомогою електронно-променевої комп’ютерної томографії (EBCT).147 Споживання вітаміну K1, оцінене за допомогою дієтичного опитувальника, не корелювали суттєво зі зниженням коронарного кальцифікату.

Інше голландське обсерваційне дослідження також не виявило кореляції між споживанням вітаміну K1 та коронарним кальцифікатом.148 Воно обстежило 564 жінки в постменопаузі щодо коронарного кальцифікату та розрахувало їх споживання K1 та K2 (MK-4 до MK-10) за допомогою анкети. Прийом менахінону був пов’язаний зі зниженням кальцифікації (ОР 0,80; 95% ДІ 0,65-0,98; p=0,03).

Подвійне сліпе трирічне РКД перевірило вітамін К1 на інгібування коронарного кальцифікату.149 Здорові чоловіки та жінки (n=388; середній вік 68 років) були рандомізовані для отримання або К1 (500 мкг/день) плюс щоденної шипучої мультивітамінної формули або тільки полівітаміни. Обидві групи також отримували другу добову шипучу таблетку, яка містила кальцій (600 мг) і D3 (400 МО). Як і очікувалося, концентрації К1 у плазмі підвищилися в групі, яка отримувала К1, але не в контрольній групі. K1 суттєво уповільнював прогресування попереднього кальцифікату (на 6% менше прогресування порівняно з контрольною групою; p<0,04), але лише у тих суб’єктів, які >85% відповідали програмі.

Відкладення кальцію в судинах відбувається в гладких м’язах стінок судин за механізмами, подібними до основи формування кістки.150 Найімовірнішим механізмом є виснаження або порушення функції MGP, білка VKD. Нагадуючи мутацію MGP людини, яка призводить до синдрому Кейтеля,116,117 цільова делеція гена MGP («нокаут») у мишей викликає значну кальцифікацію черевної аорти.151,152

MGP був виявлений в атеросклеротичних бляшках людини153, при цьому підкарбоксильована форма більш сконцентрована в кальцифікованих ділянках судинної системи.154,155 Статус вітаміну D також може впливати на функцію MGP: промоторна область для гена MGP містить елемент, що реагує на 1,25D. , а транскрипцію MGP можна підвищити за допомогою вітаміну D3.156

Вітамін К явно має плейотропні функції серцево-судинного середовища, яке перевершує його класичні функції згортання крові. Достатня кількість вітаміну К активує різноманітні карбоксильовані білки, які керують гомеостазом кальцію в циркулюючій крові, стінках кровоносних судин і, безсумнівно, у серці.157 Вони зазвичай запобігають неналежній мінералізації стінок судин, а їх відсутність або неправильне функціонування може призводять до кальцифікації. MK-4, але не філохінон, захищає від кальцифікації артерій у щурів, які отримували варфарин.158

Добавка вітаміну K для стабілізації антикоагулянтів варфарину

Варфарин і споріднені кумарини (фенпрокумон, флуїндіон, аценокумарол) є переважними пероральними антикоагулянтами вже більше 50 років. Вони використовуються за орієнтовним мінімумом

1-1,7 відсотка осіб.159 Хоча всі вони мають серйозні труднощі в клінічній практиці, варфарин, безумовно, є найпоширенішим, тому буде використовуватися тут для позначення всього класу ліків.

Ці антикоагулянти-антагоністи вітаміну К найчастіше використовуються для профілактики венозних тромбоемболій і системної емболії, для первинної профілактики гострого інфаркту міокарда у чоловіків високого ризику, а також для профілактики інсульту, повторного інфаркту або смерті у пацієнтів з гострим інфарктом міокарда. Всі діють через потужний антагонізм вітаміну К.160

Варфарин та інші антагоністи вітаміну K є ефективними антикоагулянтами, опосередковано блокуючи класичні каскади згортання шляхом прямого зв’язування з ферментом VKOR, що забезпечує відновну переробку вітаміну K.160 Оскільки запаси вітаміну K в організмі, як правило, дуже обмежені, антикоагулянти ефект може бути практично миттєвим. Клінічні труднощі в основному виникають через: (1) вузьке терапевтичне вікно, (2) значну варіабельність у відповіді на дозу між суб’єктами, (3) взаємодію з іншими препаратами та дієтою та (4) проблеми з дозуванням через неправильне спілкування між лікарем і пацієнтом.

Ризик великої кровотечі від варфарину становить 7,4% у популяційних когортних дослідженнях; при внутрішньочерепній кровотечі ризик смерті наближається до 60 відсотків.159 Оскільки кровотечу, спричинену варфарином, важко контролювати, необхідно краще контролювати антикоагулянтну терапію.

Забезпечення вітаміном К вже є визнаним варіантом лікування пацієнтів з варфарином. У разі крововиливу або його загрози метою лікування є підвищення знижених рівнів факторів згортання ВКД, ступеня невідкладності залежно від міжнародного нормалізованого коефіцієнта (INR) та тяжкості кровотечі.159

INR – це величина, яка відображає ступінь зниження рівня фактора згортання варфарином і пов’язаний з ним потенціал згортання крові.161 Зазвичай INR 2,0-3,0  бажаним терапевтичним діапазоном; значення менше 2,0 асоціюються з підвищеним ризиком емболії, тоді як значення, що перевищують 4,0, пов’язані з збільшенням ускладнень з кровотечею. Ризик кровотечі, особливо при внутрішньочерепних крововиливах, помітно зростає, оскільки INR перевищує 4,5.161 Навіть у клініках, які спеціалізуються на лікуванні варфарином, INR виходять за межі терапевтичного діапазону від однієї третини до половини часу.162

Клінічний досвід застосування вітаміну К для балансування варфарину дослідження серії випадків та інші нерандомізовані дослідження раніше вказували на те, що відносно невелике збільшення перорального прийому вітаміну К може покращити контроль антикоагуляції у пацієнтів, які отримують варфарин. ніж їхні аналогічні стабільні колеги, група антикоагулянтів у Великобританії165 залучила пацієнтів із фібриляцією передсердь із постійною нестабільною відповіддю на варфарин до подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження.

Цільове значення МНО цих пацієнтів було 2,0-3,0, і вони були класифіковані як нестабільні, якщо їх стандартне відхилення було більше 0,5 та/або вони мали в анамнезі принаймні три зміни дози варфарину за попередні шість місяців.165 Шістдесят вісім пацієнтів були рандомізовані. до 150 мкг/добу вітаміну K1 або плацебо протягом шести місяців. Їх антикоагулянтний статус спочатку контролювали один раз на тиждень, потім один раз на місяць після того, як вони ввійшли в цільовий діапазон INR.

Хоча як група плацебо, так і група вітаміну К продемонстрували деяке покращення МНО (передбачувано для пацієнтів, зареєстрованих у клінічних дослідженнях), група вітаміну К показала значно більш помітне покращення – більш ніж дворазове зниження стандартного відхилення. INR і майже в два рази збільшення відсоткового часу в межах цільового діапазону INR. З пацієнтів, які отримували вітамін К, у 33/35 спостерігався покращений контроль антикоагулянтів, а у 19/35 – стабільний. З тих, хто отримували плацебо, 24/33 показали певний ступінь поліпшення, а 7/33 стали стабільними.165

Нещодавнє РКД в США взяло на роботу 676 пацієнтів з дуже високими вихідними значеннями INR (4,5-10,0). Пацієнти отримували або 1,25 мг/день вітаміну К (тип невизначений) або плацебо протягом трьох місяців.161 Через день після початку дослідження, INR значно покращився у групі вітаміну K, через 90 днів жодних істотних покращень у INR не спостерігалося. Ретроспективний аналіз також не виявив відмінностей через 7 та 30 днів.

Це дослідження було широко критиковано за використання некомерційного джерела вітаміну К, не стандартизацію режиму варфарину під час дослідження, використання занадто низької дози вітаміну К з огляду на дуже високі значення INR у пацієнтів, а також за опущення деталей щодо інші потенційно важливі клінічні змінні, такі як одночасне застосування антитромбоцитарних засобів або нещодавня операція.166-169 Дві групи, які критикували дослідження167,168 пообіцяли продовжити практичні рекомендації 2008 року, засновані на доказах, від Американського коледжу лікарів грудної клітки, які включають можливість використання пероральний прийом низьких доз вітаміну K.170

Протидія довгостроковій загрозі кальцифікації

Довгостроковим негативним ефектом терапії варфарином є кальцифікація судин.152,171 Перевірений механізм полягає в тому, що варфарин майже припиняє здатність організму переробляти вітамін К.160

Оскільки доступність функціонального (тобто електронно зниженого) вітаміну К через цикл К стає обмеженою, чи то внаслідок терапії варфарином, чи через неадекватність дієти, чи через інші фактори, організм поступово позбавляється карбоксилування вітаміну К. спроможність. Білки VKD OC і MGP у великій кількості містяться в кістках110,111 і сполучних тканинах стінок судин, відповідно,110,115-117 і є центральними для гомеостазу кальцію в цих тканинах. Виснаження вітаміну К погіршує їх фізіологічний характер карбоксилування, що призводить до порушення гомеостазу кальцію (серед інших побічних ефектів);110,117 отже, патологічна кальцифікація кровоносних судин, що є важким ускладненням лікування варфарином.161

Важливість карбоксилування VKD для гомеостазу кальцію також встановлено шляхом експериментів на тваринах. Таким чином у щурів використовується варфарин для експериментального блокування вітаміну K-залежне карбоксилування (основа його антикоагулянтної дії у людей) призводить до кальцифікації артерій, яку зупиняють дієти з високим вмістом вітаміну K.152 Експерименти з експресією генів на мишах свідчать про те, що вітамін K як MK-4 діє як компонент проти кальцифікації. в стінці судини.139 Для найкращого захисту від патологічних моделей розподілу кальцію в організмі, здавалося б розумним підтримувати статус вітаміну К, достатній для повного (або майже повністю) карбоксилатного OC, MGP та інших білків VKD.

Загалом, докази того, що вітамін К є доповненням до антикоагулянтів варфарину, свідчать про відносно помірні дози вітаміну К, які варіюються від 100 мкг/добу до 2 мг/добу. Для більшості пацієнтів краще рекомендувати використання авторитетних харчових добавок К, ніж спроби стандартизувати споживання вітаміну К за допомогою продуктів, які сильно відрізняються за вмістом вітаміну К. У поєднанні з компетентним медичним управлінням МНО, розумне особисте управління статусом вітаміну К повинно забезпечити найбільшу користь від різноманітних і потужних плейотропних дій вітаміну К.

Докази синергії між вітамінами D і K

Потенціал вітаміну К знижувати ризик переломів та іншим чином покращувати якість кісток найбільш систематично досліджувався в Японії. У Медичному коледжі Осаки Ушірояма та співавтори виявили, що вітамін К плюс вітамін D підвищують щільність кісток у людей значно краще, ніж тільки вітамін D.172 Жінки в постменопаузі (n=126) з остеопенією та остеопорозом були рандомізовані на чотири групи протягом двох років: ( 1) окремо дієта, (2) 45 мг/добу MK-4, (3) аналог D3 (1альфа-гідроксихолекальциферол, Onealfa® по 1 мкг/добу), або (4) комбінація K2 плюс D3. Кальцій не доповнювався або не контролювався іншим чином. BMD вимірювали в поперековому відділі хребта.

Через два роки МЩКТ знизився на чотири відсотки у контрольній групі, тоді як у групі комбінації K2+D3 він збільшився (4,92% ±7,89%; p<0,01 проти контролю), лише на 0,135 відсотка в групі K2 (0,135% ± 5,44%; р<0,05 порівняно з контролем) та МЩКТ у групі D3 суттєво відрізнявся від контрольної, але не від K2.172 Це дослідження показує, що комбінація K2 та D3 має синергічну дію, перевершує використання будь-якого окремо. Застереження полягає в тому, що використана молекула D3 була не холекальциферолом, а аналогом.

Щоб пояснити цю очевидну синергію вітамінів K і D, одним із ймовірних зв’язків є протеїн VKD остеокальцин. Вітамін K необхідний для гамма-карбоксилювання OC і, таким чином, активації молекули, яка є необхідною для утворення кристалів гідроксиапатиту кістки.173,174 Коли циркулюючі концентрації вітаміну K недостатні, більша частка OC залишається недостатньо карбоксильованою. Підвищення загального недостатньо карбоксильованого OC пов’язують із нижчою щільністю кісткової тканини у літніх чоловіків і жінок.174 Перед етапом карбоксилування транскрипція гена OC на інформаційну РНК та його подальша трансляція в поліпептид OC регулюються 1,25D. і тому вразливий до дефіциту вітаміну D.175

Іншою областю перекриття вітаміну D і вітаміну K є запалення, яке причинно пов’язане як із серцево-судинними захворюваннями, так і з остеопорозом. ) причетні як до остеопоротичного руйнування кісток, так і до кальцифікації стінок кровоносних судин, які можуть співіснувати в одного пацієнта»178,179.

Було виявлено, що обидва вітаміни D і K пригнічують прозапальні цитокіни та біомаркери в клінічних умовах. Добавки вітаміну D знижували рівень циркулюючого TNF-A у пацієнтів з остеопорозом180, 181 і серцевою недостатністю.74 У когорті Framingham Offpring Study, вибірці здорових чоловіків і жінок у громаді, статус вітаміну K був обернено пов’язаний з циркулюючими маркерами запалення (р<0,001).105 Більше споживання вітаміну К значно корелювало з нижчим рівнем С-реактивний білок (CRP; p<0,03), IL-6 (p<0,009) та ізопростани сечі (p<0,02). Це дослідження показало, що зворотний зв’язок вітаміну К з маркерами запалення була окремою від його функції гамма-карбоксилювання, оскільки ucOC не виявив зв’язку з цими маркерами.

Вітаміни K і D також перекриваються метаболічно на клітинному рівні. Циклічне окислення та відновлення вітаміну К є джерелом перенесення електронів для антиоксидантної сили для захисту живих клітин від окислювальних напад.182 Так само D3/холекальциферол має потужнe антиоксидантнe здатність, виявлено у щурів.183

Використання культивованих людських остеобластів, японські дослідники виявили, що вітамін K2 сприяє нормальному накопиченню і мінералізації остеокальцину, стимульованому вітаміном D, у цих клітинах.184 Людські остеобласти також несуть ферменти циклу вітаміну K, а 1,25D посилює відновну переробку MK-4.185 Отже, вітаміни K і D взаємно посилюють метаболізм один одного, біохімічна взаємність узгоджується з клінічною синергією.

Висновки

Експерти, погоджуються, що незалежно від точних діапазонів концентрації у крові, які використовуються для визначення дефіциту та недостатності, функціональний дефіцит вітаміну D є широко поширеним.9,17,186 З 42 епідеміологічних та проспективних досліджень, нещодавно проаналізованих Барнардом і Колон-Емериком, 60 – поширеність недостатності вітаміну D (яку вони визначили як концентрацію 25D <30 нг/мл) у людей похилого віку (віком ≥65 років), які проживають у громаді, коливалась від 40 до 100 відсотків у Сполучених Штатах та Європі. У двох Штатах США (Колорадо та Джорджія), незважаючи на повідомлення про споживання вітаміну D понад необхідне (400-600 МО/день), недостатність вітаміну D (визначена як 25D <32 нг/мл) серед літніх людей, які проживають у громаді, коливалась. від 37-74 відсотків. Також повідомлялося про високі показники дефіциту вітаміну D у дітей та дорослих, які проживають на Близькому Сході, в Індії, Австралії, Новій Зеландії та Азії.186

Використовуючи суворі критерії для оцінки міцності клінічних доказів, Петерлік та співавтори оцінили зв’язок між статусом вітаміну D і ризиками захворювання9,20 і знайшли переконливі докази того, що недостатність вітаміну D сприяє остеопорозу та пов’язаним з ним захворюванням кісток, а також розвитку колоректального раку та раку молочним залоз. Вони оцінили докази як хороші для інших видів раку (передміхурової залози, ендометрія, яєчників, стравоходу, шлунка, підшлункової залози, сечового міхура, нирок), серцево-судинних захворювань, нервово-м’язових дисфункцій, діабету 1 типу, туберкульозу, гінгівіту та захворювань пародонту.

Депресія та когнітивні проблеми ще не пов’язані з недостатністю вітаміну D, але можуть з’явитися в найближчому майбутньому.60 Каннелл і Холліс обговорюють зв’язок вітаміну D з розсіяним склерозом та багатьма іншими захворюваннями і припускають, що такі звичайні скарги, як втома, м’язова слабкість та кістково-м’язовий біль також може бути пов’язаний з дефіцитом вітаміну D.28

У випадку вітаміну К рекомендована доза для дорослих в США становить 90-120 мкг/добу.109 Рекомендовані дози ґрунтуються виключно на кількостях, необхідних для підтримки функції згортання крові, і деякі експерти вважають, що вони не достатньо високі, для забезпечити оптимальне гамма-карбоксилювання білків VKD. Як один із заходів, коли протромбін повністю карбоксилується в крові, приблизно 10-40 відсотків ОК сироватки залишається недостатньо карбоксильованим.187

Вітамін К тільки зараз отримує наукову повагу, на яку він заслуговує. У широкому огляді 2009 року МакКенн і Еймс повідомили про експерименти з «вибиванням генів» із вітаміном К-залежними білками на тваринах.113 Ці експерименти встановили, що половина з 14 білків VKD, ідентифікованих на сьогодні, є абсолютно необхідними для життя. МакКенн і Еймс також задокументували різноманітні патології, пов’язані з дефіцитом вітаміну К – від захворювань кісток і серцево-судинної системи до резистентності до інсуліну, остеоартриту, хронічних захворювань нирок і раку. Крім того, вітамін К може діяти інакше, ніж через карбоксилування білка VKD, наприклад, безпосередньо впливати на експресію генів шляхом зв’язування зі стероїдним і ксенобіотичним рецептором.29

Широка плейотропна участь вітамінів D і K у гомеостазі кальцію, а також у здоров’ї кісток і серцево-судинної системи з їх супутнім внеском у зниження захворюваності та передчасної смертності має значні наслідки для громадського здоров’я. Обидві ці поживні речовини безпечні у використанні, легкодоступні та відносно недорогі. Їхнє значне перекриття метаболізму та синергія переваг робить ці дві поживні речовини потужними інструментами для покращення здоров’я населення.

 

Посилання на оригінальне джерело:

The combination effect of vitamin K and vitamin D on human bone quality: a meta-analysis of randomized controlled trials Guo, K. Li, Q. Deng and D. Li, Food Funct., 2020, DOI:10.1039/C9FO03063H.

Література

  1. Norman AW. From vitamin D to hormone D: fundamentals of the vitamin D endocrine system essential for good health. Am J Clin Nutr 2008;88:491S-499S.
  2. Khazai N, Judd SE, Tangpricha V. Calcium and vitamin D: skeletal and extraskeletal health. Curr Rheumatol Rep 2008;10:110-117.
  3. Borradale D, Kimlin M. Vitamin D in health and disease: an insight into traditional functions and new roles for the ‘sunshine vitamin.’ Nutr Res Rev 2009;22:118-136.
  4. Grant WB, Holick MF. Benefits and requirements of vitamin D for optimal health: a review. Altern Med Rev 2005;10:94-111.
  5. Chun RF, Adams JS, Hewison M. Back to the future: a new look at ‘old’ vitamin D. J Endocrinol 2008;198:261-269.
  6. Autier P, Gandini S. Vitamin D supplementation and total mortality: a meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med 2007;167:1730-1737.
  7. Melamed ML, Michos ED, Post W, Astor
  8. 25-hydroxyvitamin D levels and the risk of mortality in the general population. Arch Intern Med 2008;168:1629-1637.
  9. Dobnig H, Pilz S, Scharnagl H, et al. Independent association of low serum 25-hydroxyvitamin D and 1,25-dihy- droxyvitamin D levels with all-cause and cardiovascular mortality. Arch Intern Med 2008;168:1340-1349.
  10. Peterlik M, Boonen S, Cross HS, Lamberg-Allardt C. Vitamin D and calcium insufficiency-related chronic diseases: an emerging world-wide public health problem. Int J Environ Res Public Health 2009;6:2585-2607.
  11. Norman AW, Henry HL, Bishop JE, et al. Different shapes of the steroid hormone 1 alpha, 25(OH)(2)-vitamin D(3) act as agonists for two different receptors in the vitamin D endocrine system to mediate genomic and rapid responses. Steroids 2001;66:147-158.
  12. Bishop JE, Collins ED, Okamura WH, Norman AW. Profile of ligand specificity of the vitamin D binding protein for 1 alpha,25-dihydroxyvitamin D3 and its analogs. J Bone Miner Res 1994;9:1277-1288.
  13. Henry H. In: Feldman D, Pike J, Glorieux F, eds. Vitamin D. San Diego, CA: Elsevier Academic Press; 2005:69-83.
  14. Cannata-Andia JB, Rodriguez-Garcia M, Roman-Garcia P, et al. New therapies: calcimimetics, phosphate binders and vitamin D receptor activators. Pediatr Nephrol 2010;25:609-616.
  15. Slatopolsky E, Brown A, Dusso A. Pathogenesis of secondary hyperpara- thyroidism. Kidney Int Suppl 1999;73:S14-S19.
  16. Slatopolsky E, Dusso A, Brown A. The role of phosphorus in the development of secondary hyperparathyroidism and parathyroid cell proliferation in chronic renal failure. Am J Med Sci 1999;317:370-376.
  17. Yokota H, Raposo JF, Chen A, et al. Evaluation of the role of FGF23 in mineral metabolism. Gene Regul Syst Bio 2009;3:131-142.
  18. Mizwicki MT, Norman AW. The vitamin D sterol-vitamin D receptor ensemble model offers unique insights into both genomic and rapid-response signaling. Sci Signal 2009;2:re4.
  19. Whitfield G, Jurutka P, Haussler C, et al. In: Feldman D, Pike J, Glorieux F, eds. Vitamin D. San Diego, CA: Elsevier Academic Press; 2005:219-328.
  20. Verhave G, Siegert CE. Role of vitamin D in cardiovascular disease. Neth J Med 2010;68:113-118.
  21. Peterlik M, Cross HS. Vitamin D and calcium insufficiency-related chronic diseases: molecular and cellular pathophysiology. Eur J Clin Nutr 2009;63:1377-1386.
  22. Hewison M, Burke F, Evans KN, et al. Extra-renal 25-hydroxyvitamin D3-1alpha-hydroxylase in human health and disease. J Steroid Biochem Mol Biol 2007;103:316-321.
  23. Carlberg C. Current understanding of the function of the nuclear vitamin D receptor in response to its natural and synthetic ligands. Recent Results Cancer Res 2003;164:29-42.
  24. Norman AW. Minireview: vitamin D receptor: new assignments for an already busy receptor. Endocrinology 2006;147:5542-5548.
  25. Bischoff-Ferrari HA, Borchers M, Gudat F, et al. Vitamin D receptor expression in human muscle tissue decreases with age. J Bone Miner Res 2004;19:265-269.
  26. Levin A, Bakris GL, Molitch M, et al. Prevalence of abnormal serum vitamin D, PTH, calcium, and phosphorus in patients with chronic kidney disease: results of the study to evaluate early kidney disease. Kidney Int 2007;71:131-138.
  27. Buell JS, Dawson-Hughes B. Vitamin D and neurocognitive dysfunction: preventing “D”ecline? Mol Aspects Med 2008;29:415-422.
  28. Carrillo-Vico A, Calvo JR, Abreu P, et al. Evidence of melatonin synthesis by human lymphocytes and its physiologi- cal significance: possible role as intracrine, autocrine, and/or paracrine substance. FASEB J 2004;18:537-539.
  29. Cannell JJ, Hollis BW. Use of vitamin D in clinical practice. Altern Med Rev 2008;13:6-20.
  30. Zhou C, Verma S, Blumberg B. The steroid and xenobiotic receptor (SXR), beyond xenobiotic metabolism. Nucl Recept Signal 2009;7:e001.
  31. Blumberg B, Sabbagh W Jr, Juguilon H, et al. SXR, a novel steroid and xenobi- otic-sensing nuclear receptor. Genes Dev 1998;12:3195-3205.
  32. Pack AM, Morrell MJ. Epilepsy and bone health in adults. Epilepsy Behav 2004;5:S24-S29.
  33. Hosseinpour F, Ellfolk M, Norlin M, Wikvall K. Phenobarbital suppresses D3 25-hydroxylase expression: a potential new mechanism for drug-induced osteomalacia. Biochem Biophys Res Commun 2007;357:603-607.
  34. Richard CL, Farach-Carson MC, Rohe B, et al. Involvement of 1,25D3-MARRS (membrane associated, rapid response steroid-binding), a novel vitamin D receptor, in growth inhibition of breast cancer cells. Exp Cell Res 2010;316:695-703.
  35. Olson RE. Osteoporosis and vitamin K intake. Am J Clin Nutr 2000;71:1031-1032.
  36. Saag KG, Geusens P. Progress in osteoporosis and fracture prevention: focus on postmenopausal women. Arthritis Res Ther 2009;11:251.
  37. Amling M, Priemel M, Holzmann T, et al. Rescue of the skeletal phenotype of vitamin D receptor-ablated mice in the setting of normal mineral ion homeo- stasis: formal histomorphometric and biomechanical analyses. Endocrinology 1999;140:4982-4987.
  38. DIPART (Vitamin D Individual Patient Analysis of Randomized Trials) Group. Patient level pooled analysis of 68500 patients from seven major vitamin D fracture trials in US and Europe. BMJ 2010;340:b5463.
  39. Boonen S, Lips P, Bouillon R, et al. Need for additional calcium to reduce the risk of hip fracture with vitamin D supple- mentation: evidence from a compara- tive metaanalysis of randomized controlled trials. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:1415-1423.
  40. Porthouse J, Cockayne S, King C, et al. Randomised controlled trial of calcium and supplementation with cholecalcif- erol (vitamin D3) for prevention of fractures in primary care. BMJ 2005;330:1003.
  41. Grant AM, Avenell A, Campbell MK, et al. Oral vitamin D3 and calcium for secondary prevention of low-trauma fractures in elderly people (Randomised Evaluation of Calcium Or vitamin D, RECORD): a randomised placebo- controlled trial. Lancet 2005;365:1621-1628.
  42. Jackson RD, LaCroix AZ, Gass M, et al. Calcium plus vitamin D supplementa- tion and the risk of fractures. N Engl J Med 2006;354:669-683.
  43. Glerup H, Mikkelsen K, Poulsen L, et al. Hypovitaminosis D myopathy without biochemical signs of osteomalacic bone involvement. Calcif Tissue Int 2000;66:419-424.
  44. Endo I, Inoue D, Mitsui T, et al. Deletion of vitamin D receptor gene in mice results in abnormal skeletal muscle development with deregulated expres- sion of myoregulatory transcription factors. Endocrinology 2003;144:5138-5144.
  45. Dhesi JK, Jackson SH, Bearne LM, et al. Vitamin D supplementation improves neuromuscular function in older people who fall. Age Ageing 2004;33:589-595.
  46. Bischoff-Ferrari H. Health effects of vitamin D. Dermatol Ther 2010;23:23-30.
  47. Merlino LA, Curtis J, Mikuls TR, et al. Vitamin D intake is inversely associated with rheumatoid arthritis: results from the Iowa Women’s Health Study. Arthritis Rheum 2004;50:72-77.
  48. Kamen DL, Cooper GS, Bouali H, et al. Vitamin D deficiency in systemic lupus erythematosus. Autoimmun Rev 2006;5:114-117.
  49. Maiya S, Sullivan I, Allgrove J, et al. Hypocalcaemia and vitamin D defi- ciency: an important, but preventable, cause of life-threatening infant heart failure. Heart 2008;94:581-584.
  50. Uysal S, Kalayci AG, Baysal K. Cardiac functions in children with vitamin D deficiency rickets. Pediatr Cardiol 1999;20:283-286. Zittermann A, Schleithoff S, Koerfer R. Vitamin D insufficiency in congestive heart failure: why and what to do about it? Heart Fail Rev 2006;11:25-33.
  51. Semba RD, Houston DK, Bandinelli S, et al. Relationship of 25-hydroxyvita- min D with all-cause and cardiovascular disease mortality in older community- dwelling adults. Eur J Clin Nutr 2010;64:203-209.
  52. Ginde AA, Scragg R, Schwartz RS, Camargo CA Jr. Prospective study of serum 25-hydroxyvitamin D level, cardiovascular disease mortality, and all-cause mortality in older U.S. adults. J Am Geriatr Soc 2009;57:1595-1603.
  53. Zittermann A, Gummert JF, Borgermann J. Vitamin D deficiency and mortality. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2009;12:634-639.
  54. Pilz S, Marz W, Wellnitz B, et al. Association of vitamin D deficiency with heart failure and sudden cardiac death in a large cross-sectional study of patients referred for coronary angiogra- phy. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:3927-3935.
  55. Bostick RM, Kushi LH, Wu Y, et al. Relation of calcium, vitamin D, and dairy food intake to ischemic heart disease mortality among postmeno- pausal women. Am J Epidemiol 1999;149:151-161.
  56. Pilz S, Dobnig H, Fischer JE, et al. Low vitamin D levels predict stroke in patients referred to coronary angiogra- phy. Stroke 2008;39:2611-2613.
  57. Wang TJ, Pencina MJ, Booth SL, et al. Vitamin D deficiency and risk of cardiovascular disease. Circulation 2008;117:503-511.
  58. Kim DH, Sabour S, Sagar UN, et al. Prevalence of hypovitaminosis D in cardiovascular diseases (from the National Health and Nutrition Examination Survey 2001 to 2004). Am J Cardiol 2008;102:1540-1544.
  59. Melamed ML, Muntner P, Michos ED, et
  60. Serum 25-hydroxyvitamin D levels and the prevalence of peripheral arterial disease: results from NHANES 2001 to 2004. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008;28:1179-1185.
  61. Barnard K, Colon-Emeric C. Extraskeletal effects of vitamin D in older adults: cardiovascular disease, mortality, mood, and cognition. Am J Geriatr Pharmacother 2010;8:4-33.
  62. Giovannucci E, Liu Y, Hollis BW, Rimm EB. 25-hydroxyvitamin D and risk of myocardial infarction in men: a prospective study. Arch Intern Med 2008;168:1174-1180.
  63. Wang L, Manson JE, Song Y, Sesso HD. Systematic review: vitamin D and calcium supplementation in prevention of cardiovascular events. Ann Intern Med 2010;152:315-323.
  64. Witham MD, Nadir MA, Struthers AD. Effect of vitamin D on blood pressure: a systematic review and meta-analysis. J Hypertens 2009;27:1948-1954.
  65. Forman JP, Giovannucci E, Holmes MD, et al. Plasma 25-hydroxyvitamin D levels and risk of incident hypertension. Hypertension 2007;49:1063-1069.
  66. Judd SE, Nanes MS, Ziegler TR, et al. Optimal vitamin D status attenuates the age-associated increase in systolic blood pressure in white Americans: results from the third National Health and Nutrition Examination Survey. Am J Clin Nutr 2008;87:136-141.
  67. Pfeifer M, Begerow B, Minne HW, et al. Effects of a short-term vitamin D(3) and calcium supplementation on blood pressure and parathyroid hormone levels in elderly women. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:1633-1637.
  68. Krause R, Buhring M, Hopfenmuller W, et al. Ultraviolet B and blood pressure. Lancet 1998;352:709-710.
  69. Li YC, Kong J, Wei M, et al. 1,25-Dihydroxyvitamin D(3) is a negative endocrine regulator of the renin-angiotensin system. J Clin Invest 2002;110:229-238.
  70. Kimura Y, Kawamura M, Owada M, et al. Effectiveness of 1,25-dihydroxyvita- min D supplementation on blood pressure reduction in a pseudohypo- parathyroidism patient with high renin activity. Intern Med 1999;38:31-35.
  71. Wolf M, Shah A, Gutierrez O, et al. Vitamin D levels and early mortality among incident hemodialysis patients. Kidney Int 2007;72:1004-1013.
  72. Park CW, Oh YS, Shin YS, et al. Intravenous calcitriol regresses myocardial hypertrophy in hemodialy- sis patients with secondary hyperpara- thyroidism. Am J Kidney Dis 1999;33:73-81.
  73. Xiang W, Kong J, Chen S, et al. Cardiac hypertrophy in vitamin D receptor knockout mice: role of the systemic and cardiac renin-angiotensin systems. Am J Physiol Endocrinol Metab 2005;288:E125-E132.
  74. Wu-Wong JR, Nakane M, Ma J, et al. Effects of vitamin D analogs on gene expression profiling in human coronary artery smooth muscle cells. Atherosclerosis 2006;186:20-28.
  75. Schleithoff S, Zittermann A, Tenderich G, et al. Vitamin D supplementation improves cytokine profiles in patients with congestive heart failure: a double-blind, randomized, placebo- controlled trial. Am J Clin Nutr 2006;83:754-759.
  76. London GM, Guerin AP, Marchais SJ, et al. Arterial media calcification in end-stage renal disease: impact on all-cause and cardiovascular mortality. Nephrol Dial Transplant 2003;18:1731-1740.
  77. Kramer H, Toto R, Peshock R, et al. Association between chronic kidney disease and coronary artery calcifica- tion: the Dallas Heart Study. J Am Soc Nephrol 2005;16:507-513.
  78. Barreto DV, Barreto FC, Liabeuf S, et al. Vitamin D affects survival indepen- dently of vascular calcification in chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:1128-1135.
  79. Shroff R, Egerton M, Bridel M, et al. A bimodal association of vitamin D levels and vascular disease in children on dialysis. J Am Soc Nephrol 2008;19:1239-1246.
  80. Standing Committee on the Scientific Evaluation of Dietary Reference Intakes, Food and Nutrition Board, Institute of Medicine. Dietary Reference Intakes for Calcium, Magnesium, Phosphorus, Vitamin D, and Fluoride. Washington, DC: National Academy Press; 1997.
  81. Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med 2007;357:266-281.
  82. Vieth R, Bischoff-Ferrari H, Boucher BJ, et al. The urgent need to recommend an intake of vitamin D that is effective. Am J Clin Nutr 2007;85:649-650.
  83. Lee P, Eisman JA, Center JR. Vitamin D deficiency in critically ill patients. N Engl J Med 2009;360:1912-1914.
  84. Schneider B, Weber B, Frensch A, et al. Vitamin D in schizophrenia, major depression and alcoholism. J Neural Transm 2000;107:839-842.
  85. Heaney RP. Vitamin D in health and disease. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:1535-1541.
  86. Bischoff-Ferrari HA, Dietrich T, Orav EJ, et al. Higher 25-hydroxyvitamin D concentrations are associated with better lower-extremity function in both active and inactive persons aged > or = 60 y. Am J Clin Nutr 2004;80:752-758.
  87. Lappe JM, Travers-Gustafson D, Davies KM, et al. Vitamin D and calcium supplementation reduces cancer risk: results of a randomized trial. Am J Clin Nutr 2007;85:1586-1591.
  88. Jenab M, Bueno-de-Mesquita HB, Ferrari P, et al. Association between pre-diagnos- tic circulating vitamin D concentration and risk of colorectal cancer in European populations: a nested case-control study. BMJ 2010;340:b5500.
  89. Bischoff-Ferrari HA, Willett WC, Wong JB, et al. Prevention of nonvertebral fractures with oral vitamin D and dose dependency: a meta-analysis of random- ized controlled trials. Arch Intern Med 2009;169:551-561.
  90. Thomas MK, Lloyd-Jones DM, Thadhani RI, et al. Hypovitaminosis D in medical inpatients. N Engl J Med 1998;338:777-783.
  91. van der Wielen RP, Lowik MR, van den Berg H, et al. Serum vitamin D concen- trations among elderly people in Europe. Lancet 1995;346:207-210.
  92. Lee P, Nair P, Eisman JA, Center JR. Vitamin D deficiency in the intensive care unit: an invisible accomplice to morbidity and mortality? Intensive Care Med 2009;35:2028-2032.
  93. Tangpricha V, Pearce EN, Chen TC, Holick MF. Vitamin D insufficiency among free-living healthy young adults. Am J Med 2002;112:659-662.
  94. Bischoff-Ferrari H, Shao A, Dawson- Hughes B, et al. Benefit-risk assessment of vitamin D supplementation. Osteoporosis Int 2010;21:1121-1132.
  95. Yetley EA, Brule D, Cheney MC, et al. Dietary Reference Intakes for vitamin D: justification for a review of the 1997 values. Am J Clin Nutr 2009;89:719-727.
  96. Chen TC, Chimeh F, Lu Z, et al. Factors that influence the cutaneous synthesis and dietary sources of vitamin D. Arch Biochem Biophys 2007;460:213-217.
  97. Nakamura K, Nashimoto M, Hori Y, Yamamoto M. Serum 25-hydroxyvita- min D concentrations and related dietary factors in peri- and postmeno- pausal Japanese women. Am J Clin Nutr 2000;71:1161-1165.
  98. Hathcock JN, Shao A, Vieth R, Heaney
  99. Risk assessment for vitamin D. Am J Clin Nutr 2007;85:6-18.
  100. Armas LA, Hollis BW, Heaney RP. Vitamin D2 is much less effective than vitamin D3 in humans. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:5387-5391.
  101. Oldenburg J, Marinova M, Muller- Reible C, Watzka M. The vitamin K cycle. Vitam Horm 2008;78:35-62.
  102. Booth SL. Roles for vitamin K beyond coagulation. Annu Rev Nutr 2009;29:89-110.
  103. Kaneki M, Hosoi T, Ouchi Y, Orimo H. Pleiotropic actions of vitamin K: protector of bone health and beyond? Nutrition 2006;22:845-852.
  104. Yokoyama T, Miyazawa K, Naito M, et
  105. Vitamin K2 induces autophagy and apoptosis simultaneously in leukemia cells. Autophagy 2008;4:629-640.
  106. Tsujioka T, Miura Y, Otsuki T, et al. The mechanisms of vitamin K2-induced apoptosis of myeloma cells. Haematologica 2006;91:613-619.
  107. Nimptsch K, Rohrmann S, Kaaks R, Linseisen J. Dietary vitamin K intake in relation to cancer incidence and mortality: results from the Heidelberg cohort of the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC-Heidelberg). Am J Clin Nutr 2010;91:1348-1358.
  108. Shea MK, Booth SL, Massaro JM, et al. Vitamin K and vitamin D status: associations with inflammatory markers in the Framingham Offspring Study. Am J Epidemiol 2008;167:313-320.
  109. Igarashi M, Yogiashi Y, Mihara M, et al. Vitamin K induces osteoblast differen- tiation through pregnane X receptor- mediated transcriptional control of the Msx2 gene. Mol Cell Biol 2007;27:7947-7954.
  110. Booth SL, Suttie JW. Dietary intake and adequacy of vitamin K. J Nutr 1998;128:785-788.
  111. Barchowsky A, Tabrizi K, Kent RS, Whorton AR. Inhibition of prostaglan- din synthesis after metabolism of menadione by cultured porcine endothelial cells. J Clin Invest 1989;83:1153-1159.
  112. Panel on Micronutrients, Subcommittees on Upper Reference Levels of Nutrients and of Interpretation and Use of Dietary Reference Intakes, and the Standing Committee on the Scientific Evaluation of Dietary Reference Intakes. Dietary Reference Intakes for Vitamin A, Vitamin K, Arsenic, Boron, Chromium, Copper, Iodine, Iron, Manganese, Molybdenum, Nickel, Silicon, Vanadium, and Zinc. Washington, DC: National Academies Press; 2000.
  113. Berkner KL. Vitamin K-dependent carboxylation. Vitam Horm 2008;78:131-156.
  114. Knapen MH, Nieuwenhuijzen Kruseman AC, Wouters RS, Vermeer C. Correlation of serum osteocalcin fractions with bone mineral density in women during the first 10 years after menopause. Calcif Tissue Int 1998;63:375-379.
  115. Fair DS, Marlar RA, Levin EG. Human endothelial cells synthesize protein S. Blood 1986;67:1168-1171.
  116. McCann JC, Ames BN. Vitamin K, an example of triage theory: is micronutri- ent inadequacy linked to diseases of aging? Am J Clin Nutr 2009;90:889-907. Kulman JD, Harris JE, Xie L, Davie EW. Identification of two novel transmem- brane gamma-carboxyglutamic acid proteins expressed broadly in fetal and adult tissues. Proc Natl Acad Sci U S A 2001;98:1370-1375.
  117. Proudfoot D, Shanahan CM. Molecular mechanisms mediating vascular calcification: role of matrix Gla protein. Nephrology (Carlton) 2006;11:455-461.
  118. Munroe PB, Olgunturk RO, Fryns JP, et
  119. Mutations in the gene encoding the human matrix Gla protein cause Keutel syndrome. Nat Genet 1999;21:142-144.
  120. Hur DJ, Raymond GV, Kahler SG, et al. A novel MGP mutation in a consanguin- eous family: review of the clinical and molecular characteristics of Keutel syndrome. Am J Med Genet A 2005;135:36-40.
  121. Bellido-Martin L, de Frutos PG. Vitamin K-dependent actions of Gas6. Vitam Horm 2008;78:185-209.
  122. Jiang L, Liu CY, Yang QF, et al. Plasma level of growth arrest-specific 6 (GAS6) protein and genetic variations in the GAS6 gene in patients with acute coronary syndrome. Am J Clin Pathol 2009;131:738-743.
  123. Coutu DL, Wu JH, Monette A, et al. Periostin, a member of a novel family of vitamin K-dependent proteins, is expressed by mesenchymal stromal cells. J Biol Chem 2008;283:17991-18001.
  124. Snider P, Hinton RB, Moreno-Rodriguez RA, et al. Periostin is required for maturation and extracellular matrix stabilization of noncardiomyocyte lineages of the heart. Circ Res 2008;102:752-760.
  125. Metametrix. Vitamin K functions and functional markers. www.metametrix. com [Accessed June 15, 2010]
  126. Ferland G, Sadowski JA, O’Brien ME. Dietary induced subclinical vitamin K deficiency in normal human subjects. J Clin Invest 1993;91:1761-1768.
  127. Cheung AM, Tile L, Lee Y, et al. Vitamin K supplementation in postmenopausal women with osteopenia (ECKO trial): a randomized controlled trial. PLoS Med 2008;5:e196.
  128. Bolton-Smith C, McMurdo ME, Paterson CR, et al. Two-year random- ized controlled trial of vitamin K1 (phylloquinone) and vitamin D3 plus calcium on the bone health of older women. J Bone Miner Res 2007;22:509-519.
  129. Plaza SM, Lamson DW. Vitamin K2 in bone metabolism and osteoporosis. Altern Med Rev 2005;10:24-35.
  130. Cockayne S, Adamson J, Lanham-New S, et al. Vitamin K and the prevention of fractures: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med 2006;166:1256-1261.
  131. Sato Y, Kanoko T, Satoh H, Iwamoto J. Menatetrenone and vitamin D2 with calcium supplements prevent nonverte- bral fractures in elderly women with Alzheimer’s disease. Bone 2005;36:61-68.
  132. Eisai Co., Ltd (Headquarters: Tokyo, President: Hauro Naito). Eisai announces the intermediate analysis of anti-osteoporosis treatment post- marketing research to investigate the benefits of menatetrenone as part of the Ministry of Health, Labour and Welfare’s pharmacoepidemiological drug review program. 2005; www.eisai. co.jp/enew/enews200506.html [Accessed August 16, 2010]
  133. Knapen MH, Schurgers LJ, Vermeer C. Vitamin K2 supplementation improves hip bone geometry and bone strength indices in postmenopausal women. Osteoporos Int 2007;18:963-972.
  134. Binkley N, Harke J, Krueger D, et al. Vitamin K treatment reduces undercar- boxylated osteocalcin but does not alter bone turnover, density, or geometry in healthy postmenopausal North American women. J Bone Miner Res 2009;24:983-991.
  135. Tsukamoto Y, Ichise H, Kakuda H, Yamaguchi M. Intake of fermented soybean (natto) increases circulating vitamin K2 (menaquinone-7) and gamma-carboxylated osteocalcin concentration in normal individuals. J Bone Miner Metab 2000;18:216-222.
  136. Katsuyama H, Ideguchi S, Fukunaga M, et al. Usual dietary intake of fermented soybeans (natto) is associated with bone mineral density in premenopausal women. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo) 2002;48:207-215.
  137. Yaegashi Y, Onoda T, Tanno K, et al. Association of hip fracture incidence and intake of calcium, magnesium, vitamin D, and vitamin K. Eur J Epidemiol 2008;23:219-225.
  138. Ikeda Y, Iki M, Morita A, et al. Intake of fermented soybeans, natto, is associ- ated with reduced bone loss in post- menopausal women: Japanese Population-Based Osteoporosis (JPOS) Study. J Nutr 2006;136:1323-1328.
  139. Taku K, Melby MK, Takebayashi J, et al. Effect of soy isoflavone extract supplements on bone mineral density in menopausal women: meta-analysis of randomized controlled trials. Asia Pac J Clin Nutr 2010;19:33-42.
  140. Emaus N, Gjesdal CG, Almas B, et al. Vitamin K2 supplementation does not influence bone loss in early menopausal women: a randomised double-blind placebo-controlled trial. Osteoporos Int 2009 Nov 25 [Epub ahead of print]
  141. Forli L, Bollerslev J, Simonsen S, et al. Dietary vitamin K2 supplement improves bone status after lung and heart transplantation. Transplantation 2010;89:458-464.
  142. Wallin R, Schurgers L, Wajih N. Effects of the blood coagulation vitamin K as an inhibitor of arterial calcification. Thromb Res 2008;122:411-417.
  143. Gast GC, de Roos NM, Sluijs I, et al. A high menaquinone intake reduces the incidence of coronary heart disease. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2009;19:504-510.
  144. Erkkila AT, Booth SL, Hu FB, et al. Phylloquinone intake as a marker for coronary heart disease risk but not stroke in women. Eur J Clin Nutr 2005;59:196-204.
  145. Erkkila AT, Booth SL, Hu FB, et al. Phylloquinone intake and risk of cardiovascular diseases in men. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2007;17:58-62.
  146. Geleijnse JM, Vermeer C, Grobbee DE, et al. Dietary intake of menaquinone is associated with a reduced risk of coronary heart disease: the Rotterdam Study. J Nutr 2004;134:3100-3105.
  147. Braam LA, Hoeks AP, Brouns F, et al. Beneficial effects of vitamins D and K on the elastic properties of the vessel wall in postmenopausal women: a follow-up study. Thromb Haemost 2004;91:373-380.
  148. Rennenberg RJ, Kessels AG, Schurgers LJ, et al. Vascular calcifications as a marker of increased cardiovascular risk: a meta-analysis. Vasc Health Risk Manag 2009;5:185-197.
  149. Jie KS, Bots ML, Vermeer C, et al. Vitamin K intake and osteocalcin levels in women with and without aortic atherosclerosis: a population-based study. Atherosclerosis 1995;116:117-123.
  150. Villines TC, Hatzigeorgiou C, Feuerstein IM, et al. Vitamin K1 intake and coronary calcification. Coron Artery Dis 2005;16:199-203.
  151. Beulens JW, Bots ML, Atsma F, et al. High dietary menaquinone intake is associated with reduced coronary calcification. Atherosclerosis 2009;203:489-493.
  152. Shea MK, O’Donnell CJ,
  153. Hoffmann U, et al. Vitamin K supplementation and progression of coronary artery calcium in older men and women. Am J Clin Nutr 2009;89:1799-1807.
  154. Wallin R, Wajih N, Greenwood GT, Sane DC. Arterial calcification: a review of mechanisms, animal models, and the prospects for therapy. Med Res Rev 2001;21:274-301.
  155. Luo G, Ducy P, McKee MD, et al. Spontaneous calcification of arteries and cartilage in mice lacking matrix GLA protein. Nature 1997;386:78-81.
  156. Schurgers LJ, Spronk HM, Soute BA, et
  157. Regression of warfarin-induced medial elastocalcinosis by high intake of vitamin K in rats. Blood 2007;109:2823-2831.
  158. Shanahan CM, Cary NR, Metcalfe JC, Weissberg PL. High expression of genes for calcification-regulating proteins in human atherosclerotic plaques. J Clin Invest 1994;93:2393-2402.
  159. Schurgers LJ, Teunissen KJ, Knapen MH, et al. Novel conformation-specific antibodies against matrix gamma- carboxyglutamic acid (Gla) protein: undercarboxylated matrix Gla protein as marker for vascular calcification. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005;25:1629-1633.
  160. Murshed M, Schinke T, McKee MD, Karsenty G. Extracellular matrix mineralization is regulated locally; different roles of two Gla-containing proteins. J Cell Biol 2004;165:625-630.
  161. Farzaneh-Far A, Weissberg PL, Proudfoot D, Shanahan CM. Transcriptional regulation of matrix Gla protein. Z Kardiol 2001;90:38-42.
  162. Berkner KL, Runge KW. The physiology of vitamin K nutriture and vitamin K-dependent protein function in atherosclerosis. J Thromb Haemost 2004;2:2118-2132.
  163. Spronk HM, Soute BA, Schurgers LJ, et al. Tissue-specific utilization of menaquinone-4 results in the preven- tion of arterial calcification in warfarin- treated rats. J Vasc Res 2003;40:531-537.
  164. Wiedermann CJ, Stockner I. Warfarin- induced bleeding complications – clinical presentation and therapeutic options. Thromb Res 2008;122:S13-S18.
  165. Ansell J, Hirsh J, Poller L, et al. The pharmacology and management of the vitamin K antagonists: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126:204S-233S.
  166. Crowther MA, Ageno W, Garcia D, et al. Oral vitamin K versus placebo to correct excessive anticoagulation in patients receiving warfarin: a randomized trial. Ann Intern Med 2009;150:293-300.
  167. Witt DM, Sadler MA, Shanahan RL, et
  168. Effect of a centralized clinical pharmacy anticoagulation service on the outcomes of anticoagulation therapy. Chest 2005;127:1515-1522.
  169. Khan T, Wynne H, Wood P, et al. Dietary vitamin K influences intra- individual variability in anticoagulant response to warfarin. Br J Haematol 2004;124:348-354.
  170. Reese AM, Farnett LE, Lyons RM, et al. Low-dose vitamin K to augment anticoagulation control. Pharmacotherapy 2005;25:1746-1751.
  171. Sconce E, Avery P, Wynne H, Kamali F. Vitamin K supplementation can improve stability of anticoagulation for patients with unexplained variability in response to warfarin. Blood 2007;109:2419-2423.
  172. Swaim MW, Macik BG. Vitamin K to correct overanticoagulation. Ann Intern Med 2009;151:432-433.
  173. Pendleton RC, Vazquez S. Vitamin K to correct overanticoagulation. Ann Intern Med 2009;151:433-434.
  174. Jindeel A. Vitamin K to correct overanticoagulation. Ann Intern Med 2009;151:434.
  175. Crowther MA, Garcia D. Vitamin K to correct overanticoagulation. Ann Intern Med 2009;151:435.
  176. Ansell J, Hirsh J, Hylek E, et al. Pharmacology and management of the vitamin K antagonists: American College of Chest Physicians Evidence- Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008;133:160S-198S.
  177. Danziger J. Vitamin K-dependent proteins, warfarin, and vascular calcification. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:1504-1510.
  178. Ushiroyama T, Ikeda A, Ueki M. Effect of continuous combined therapy with vitamin K(2) and vitamin D(3) on bone mineral density and coagulofibrinolysis function in postmenopausal women. Maturitas 2002;41:211-221.
  179. Ferland G. The vitamin K-dependent proteins: an update. Nutr Rev 1998;56:223-230.
  180. Booth SL, Broe KE, Peterson JW, et al. Associations between vitamin K biochemical measures and bone mineral density in men and women. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:4904-4909.
  181. Arbour NC, Darwish HM, DeLuca HF. Transcriptional control of the osteocal- cin gene by 1,25-dihydroxyvitamin D-2 and its 24-epimer in rat osteosarcoma cells. Biochim Biophys Acta 1995;1263:147-153.
  182. Clowes JA, Riggs BL, Khosla S. The role of the immune system in the patho- physiology of osteoporosis. Immunol Rev 2005;208:207-227.
  183. Libby P. Inflammation and cardiovascu- lar disease mechanisms. Am J Clin Nutr 2006;83:456S-460S.
  184. Kiel DP, Kauppila LI, Cupples LA, et al. Bone loss and the progression of abdominal aortic calcification over a 25 year period: the Framingham Heart Study. Calcif Tissue Int 2001;68:271-276.
  185. Bagger YZ, Tanko LB, Alexandersen P, et al. Radiographic measure of aorta calcification is a site-specific predictor of bone loss and fracture risk at the hip. J Intern Med 2006;259:598-605.
  186. Inanir A, Ozoran K, Tutkak H, Mermerci B. The effects of calcitriol therapy on serum interleukin-1, interleukin-6, and tumor necrosis factor-alpha concentrations in post- menopausal patients with osteoporosis. J Int Med Res 2004;32:570-582. Shea MK, Booth SL. Update on the role of vitamin K in skeletal health. Nutr Rev 2008;66:549-557.
  187. Li J, Wang H, Rosenberg PA. Vitamin K prevents oxidative cell death by inhibiting activation of 12-lipoxygenase in developing oligodendrocytes. J Neurosci Res 2009;87:1997-2005.
  188. Chen KB, Lin AM, Chiu TH. Systemic vitamin D3 attenuated oxidative injuries in the locus coeruleus of rat brain. Ann N Y Acad Sci 2003;993:313-324.
  189. Koshihara Y, Hoshi K, Ishibashi H, Shiraki M. Vitamin K2 promotes 1alpha,25(OH)2 vitamin D3-induced mineralization in human periosteal osteoblasts. Calcif Tissue Int 1996;59:466-473.
  190. Miyake N, Hoshi K, Sano Y, et al. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 promotes vitamin K2 metabolism in human osteoblasts. Osteoporosis Int 2001;12:680-687.
  191. Holick MF. The vitamin D deficiency pandemic and consequences for nonskeletal health: mechanisms of action. Mol Aspects Med 2008;29:361-368.
  192. Booth SL, Dallal G, Shea MK, et al. Effect of vitamin K supplementation on bone loss in elderly men and women. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:1217-1223.

Зв’яжіться з нами

Зв'яжіться з представником компанії для отримання додаткової інформації про те, як BoViOS Farm може забезпечити Ваш бізнес повним пакетом рішень. Зв’язатися з нами